阿爾茨海默病的源頭有了新發現！鐘聲教授團隊揭曉催生毒蛋白的新“元兇”

作為一類常見的神經退行性疾病，阿爾茨海默�。ˋD）發病機制復雜，主要病理學特征包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）聚集、過度磷酸化的tau蛋白形成神經原纖維纏結（NFT）和進行性神經細胞死亡。

臨床研究已經發現，這些異常的生理特征甚至在確診前十多年就可能逐步累積。除了細胞外的Aβ斑塊，在斑塊形成之前很久，一種可溶性的、在細胞內積聚的Aβ就已悄然出現。這類毒性蛋白被認為是破壞神經元功能、引發后續連鎖反應的“第一張多米諾骨牌”。

對于占AD病例約95%的散發性AD，在沒有家族遺傳突變的情況下，究竟是什么觸發了大腦中最早的毒性變化？這種胞內Aβ如何成為疾病發生的導火索？

近期，《美國國家科學院院刊》（

PNAS

細胞內Aβ的產生需要經過一系列復雜的生理過程。其中，β-分泌酶（BACE1）是一個極為重要的角色，它負責淀粉樣前體蛋白（APP）的切割，并形成易于聚集的Aβ片段。而EIF2AK1介導的EIF2α磷酸化則能夠促進BACE1的合成，加速APP的切割。

那么，又是哪個分子增強了這一磷酸化過程呢？

新研究發現，PHGDH發揮了這樣的作用。此前，PHGDH主要被認為具有兩種功能：一種是參與絲氨酸合成，另一種則是作為轉錄因子調控星形膠質細胞的炎癥反應。

現在，鐘聲教授團隊發現了它的第三種功能：PHGDH會特異性結合EIF2AK1激酶的mRNA，調節RNA的活性。EIF2AK1正是負責EIF2α磷酸化，并啟動BACE1翻譯的關鍵激酶之一。兩者的結合還能形成特殊的復合物，促進EIF2AK1與底物EIF2α的相互作用，從而高效地推動EIF2α磷酸化。

基于這一發現，推動AD病理特征的完整路徑“PHGDH- EIF2AK1-EIF2α-BACE1-Aβ”也浮出了水面。

圖片來源：123RF

利用模擬散發性AD的人類大腦類器官，研究團隊證實，PHGDH過表達能同時提升神經元和星形膠質細胞中的BACE1和Aβ水平。即便PHGDH喪失了酶活性或轉錄功能，這一效應依然存在。唯獨破壞其RNA結合能力后，這種對Aβ的促進效應才會完全消失。

另外，在小鼠的神經元或星形膠質細胞中過量表達PHGDH，同樣能單獨誘導細胞內Aβ的顯著積累。這些結果都表明，驅動早期Aβ產生和累積的關鍵因素，正是PHGDH。

目前，相關研究已經發現PHGDH會受到應激因子的調控，例如缺氧誘導因子HIF1α、應激因子ATF4等。而AD患者的大腦微環境中可能會面臨缺氧、錯誤折疊蛋白累積引發的內質網應激等負面影響，推動PHGDH的上調，從而導致Aβ的不斷累積。

新研究的發現有望為早期的AD診斷帶來新的生物標志物，通過檢測PHGDH的水平或能有助于更早識別患病風險。另外，針對PHGDH的RNA結合能力，或許能為AD治療提供潛在治療靶點。例如通過干擾PHGDH與EIF2AK1的結合，有望從源頭阻止Aβ的生成，阻止AD的進一步發展。期待后續研究將為AD的診斷與治療帶來新的見解。

參考資料：

[1] RNA-Binding Activity of PHGDH Drives Amyloid-beta Production in A Human Brain Organoid Model of Sporadic Alzheimer’s Disease. PNAS (2026). DOI: 10.1073/pnas.2532234123

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