2026年4月1日，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）邢棟課題組在《Nature》發(fā)表了一項(xiàng)可能改寫單細(xì)胞研究規(guī)則的技術(shù)突破。他們開發(fā)的CHARM技術(shù)，首次實(shí)現(xiàn)了在單個(gè)細(xì)胞內(nèi)同時(shí)捕捉四類關(guān)鍵組學(xué)信息——基因組三維結(jié)構(gòu)、染色質(zhì)可及性、組蛋白修飾和轉(zhuǎn)錄組。

這聽起來像是一次常規(guī)的技術(shù)升級，但實(shí)際上，它解決了一個(gè)困擾生物學(xué)界多年的根本性難題。

為什么"同時(shí)測"比"分開測"更重要？

長期以來，研究基因調(diào)控就像是在拼湊一幅巨大的拼圖，但每次只能看到其中一塊。

核小體占據(jù)、染色質(zhì)狀態(tài)、基因組三維結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)水平——這些層面的調(diào)控信息以往只能分別測量。研究者就像拿著四張不同時(shí)間拍攝的照片，試圖推斷出同一場景的全貌。問題是，細(xì)胞是動(dòng)態(tài)變化的，不同時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)如何確保來自同一調(diào)控狀態(tài)？

邢棟團(tuán)隊(duì)意識到，真正的突破不在于測得更深或更快，而在于測得更"整"。CHARM技術(shù)的核心創(chuàng)新在于：它讓研究者第一次能夠在同一個(gè)細(xì)胞、同一個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，觀察到完整的調(diào)控鏈條如何從DNA的三維折疊，一步步走向最終的基因表達(dá)。

CHARM能告訴我們什么？

研究團(tuán)隊(duì)在小鼠胚胎干細(xì)胞和大腦皮層組織中測試了這項(xiàng)技術(shù)，得到了幾個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：

細(xì)胞周期的表觀動(dòng)態(tài)：染色質(zhì)可及性與組蛋白修飾在細(xì)胞周期中呈現(xiàn)出精細(xì)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。這意味著，細(xì)胞分裂不僅僅是DNA的復(fù)制，更是一套精密的表觀遺傳程序的重新設(shè)定。

三維空間的調(diào)控邏輯：調(diào)控元件在細(xì)胞核三維空間中的聚集并非隨機(jī)，而是遵循特定的空間組織原則。這種空間聚集特征可能是細(xì)胞身份維持的關(guān)鍵機(jī)制。

增強(qiáng)子與啟動(dòng)子的"對話"：基于可解釋的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，研究團(tuán)隊(duì)識別出數(shù)千個(gè)增強(qiáng)子-啟動(dòng)子相互作用。這些互作關(guān)系具有高度的細(xì)胞類型和亞型特異性，解釋了為什么相同基因組在不同細(xì)胞中會(huì)產(chǎn)生截然不同的表達(dá)譜。

從"群體平均"到"單細(xì)胞真相"

生物學(xué)研究長期面臨一個(gè)方法論困境：群體細(xì)胞測序得到的是平均信號，可能掩蓋關(guān)鍵差異；而單細(xì)胞技術(shù)往往只能測量單一維度，難以建立因果聯(lián)系。

CHARM的高信息密度讓研究者第一次能夠在單細(xì)胞尺度上討論此前只能在群體層面分析的問題。這意味著，我們可以觀察到：在同一個(gè)組織中，兩個(gè)相鄰的細(xì)胞如何通過不同的表觀遺傳配置實(shí)現(xiàn)功能分化；在發(fā)育過程中，一個(gè)祖細(xì)胞如何逐步建立起特定的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；在疾病狀態(tài)下，惡性細(xì)胞與健康細(xì)胞的調(diào)控圖譜從何時(shí)開始出現(xiàn)分歧。

應(yīng)用前景：從發(fā)育生物學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)布時(shí)機(jī)恰逢單細(xì)胞研究從"描述性"向"機(jī)制性"轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

發(fā)育生物學(xué)：追蹤從受精卵到成熟組織的每一步分化，觀察表觀遺傳標(biāo)記如何逐步限制細(xì)胞命運(yùn)。

衰老研究：比較年輕與衰老組織中同一細(xì)胞類型的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)變化，識別驅(qū)動(dòng)衰老的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

疾病機(jī)制：在腫瘤微環(huán)境中，解析惡性細(xì)胞、免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞各自的調(diào)控異常，以及它們之間的相互作用。

非編碼變異解讀：全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)的大量疾病相關(guān)變異位于非編碼區(qū)，CHARM可以幫助解讀這些變異如何通過影響三維基因組結(jié)構(gòu)改變基因表達(dá)。

技術(shù)背后的科學(xué)哲學(xué)

CHARM的命名頗有深意——Chromatin accessibility and gene expression within the same cell，強(qiáng)調(diào)了"同一細(xì)胞"這一核心設(shè)計(jì)理念。這反映了一種研究范式的轉(zhuǎn)變：從追求更高通量、更低成本，轉(zhuǎn)向追求更完整的生物學(xué)圖景。

邢棟團(tuán)隊(duì)的工作也體現(xiàn)了當(dāng)前生命科學(xué)的一個(gè)趨勢：技術(shù)驅(qū)動(dòng)與問題驅(qū)動(dòng)的融合。他們不是為技術(shù)而技術(shù)，而是針對"如何理解基因調(diào)控的整體性"這一根本科學(xué)問題，開發(fā)必要的工具。

結(jié)語

基因調(diào)控曾被認(rèn)為是生物學(xué)中最復(fù)雜的黑箱之一。多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合、三維基因組結(jié)構(gòu)的解析、單細(xì)胞分辨率的實(shí)現(xiàn)——每一項(xiàng)都是過去十年的重大進(jìn)展。而CHARM的意義在于，它將這些進(jìn)展整合為一個(gè)協(xié)調(diào)的實(shí)驗(yàn)與分析框架。

當(dāng)我們可以同時(shí)讀取一個(gè)細(xì)胞的三維結(jié)構(gòu)、染色質(zhì)狀態(tài)、組蛋白標(biāo)記和轉(zhuǎn)錄本，我們離讀懂生命的"源代碼"又近了一步。這項(xiàng)來自北京大學(xué)的技術(shù)，正在為全球研究者提供一把新的鑰匙。