【Org. Lett.】最新脫氧氟化方法！叔醇也能反應，官能團耐受性高！還能用于酰胺化！

氟原子可調控分子親脂性、代謝穩定性與構象，在藥物、材料、農用化學品中核心應用，C?F 鍵構建是有機化學前沿方向。傳統醇脫氧氟化有諸多缺陷，如氟硫試劑（SF?、DAST、Pyfluor、CpFluor）易致叔醇 β?消除 / 消旋，產生 HF 劇毒腐蝕副產物，官能團兼容性差。預活化-金屬氟化物路線，僅適用于伯 / 仲醇，步驟繁瑣，依賴環境不友好的膦試劑，叔醇轉化困難。

近期，南京大學王毅、張衛剛團隊開發了二苯并噻吩(DBT)/Selectfluor/CsF一鍋法快速溫和醇脫氧氟化新策略，無需底物預活化，可兼容伯、仲、叔醇及復雜天然產物 / 藥物分子， 官能團耐受性突出。 結合控制實驗與 DFT 計算闡明了以DBT?F 硫鎓鹽為關鍵中間體的反應機理。【Org. Lett. 2026, 28, 3637–3642；https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c00714】

反應條件優化

以 2?甲基?4?苯基丁?2?醇 (1a)為模板底物，系統篩選條件。

最優條件：0.10 mmol 醇、1.5 equiv DBT、1.5 equiv Selectfluor、1.5 equiv CsF，乙腈為溶劑，60℃、氬氣保護反應 4 h，1?F NMR 收率 66%，分離收率 52%。

關鍵組分必要性：缺失 DBT/Selectfluor/CsF 任一試劑僅得痕量產物。

試劑當量：DBT 與 Selectfluor 用量降低均導致收率下降，證明 DBT 為介導劑、Selectfluor 為氧化劑。

溶劑與溫度：乙腈最優，替換為 DMF、THF 等收率僅 9%–21%；室溫 / 40℃/80℃/100℃收率 9%–36%，60℃最佳。

硫源替代：噻蒽、苯氧噻蒽、硫醚、單質硫均劣于 DBT，收率 2%–12%。

氛圍：空氣下收率驟降至 5%，氬氣保護必需。

底物適用范圍 在最優反應條件下進行底物適用范圍篩選。

叔醇：產物收率42%–78%；炔基、噻唑官能團兼容，放大至 5 mmol 規模，噻唑取代叔醇收率70%；雪松醇（天然叔醇）氟化產物收率63%。

仲醇：反應時間縮短至 2 h，茚滿醇、4?苯基?2?丁醇、二苯甲醇收率53%–72%；環醚、砜、硝基官能團兼容；藥物分子烯效唑、表雄酮、D?吡喃葡萄糖、苯芴醇均實現氟化，收率中等至優秀。

伯醇：給電子 / 吸電子取代苯乙醇收率70%–86%；萘基底物、不同碳鏈伯醇高效轉化；天然產物 / 藥物甲硝唑、銀杏酚、艾地苯醌化學選擇性氟化，收率中等至良好，僅因微量水分產生少量氫化副產物。

羧酸底物： 室溫下，羧酸經該體系轉化為酰氟，原位與苯胺生成酰胺，烷基 / 芳基羧酸、烯基、大位阻三苯基乙酸均兼容；布洛芬、吉非貝齊、苯丁酸氮芥等藥物分子高效轉化，證明策略可用于后期氟化修飾。

機理研究

控制實驗：手性仲醇 (S)?4?苯基丁?2?醇（>99:1 e.r.）氟化得到 (R)?構型產物（1.5:98.5 e.r.），構型完全翻轉，證實為SN2 機理。

1?O 標記實驗：反應生成 1?O?DBTO，證明氧原子來自醇羥基，為親核取代而非自由基過程。

DBTO 脫氧活性遠低于 DBT，確認 DBT 為核心介導試劑。CsF 可替換為 KF、NaF、ZnF?、CuF?、CaF?，雖收率降低，但證明CaF?等廉價金屬氟化物可作為氟源。

DFT 計算:

1、決速步，DBT 與 Selectfluor 經過渡態 TS?I 生成DBT?F 硫鎓鹽中間體 INT?I，能壘19.8 kcal·mol?1，吸熱 2.2 kcal?mol?1。

2、后續歷程，中間體攫取醇羥基質子，烷氧負離子進攻 INT?I 生成 INT?II；經 TS?II（活化自由能 29.1 kcal?mol?1）斷裂 C?O 鍵，生成烷基氟與 DBTO。

3、氟源，Selectfluor 為氧化劑，其殘留氟離子與 CsF 共同提供反應所需 F?。

作者成功建立了以 DBT、Selectfluor 和 CsF 為試劑的一鍋法醇脫氧氟化策略。該方法底物范圍廣、官能團耐受性好、反應條件溫和，具備優異的實用性與應用價值。機理研究（控制實驗 + DFT 計算）揭示了反應歷程，凸顯 DBT?F 硫鎓鹽中間體的核心作用。

參考資料：Sulfonium Salt-Mediated Deoxyfluorination of Alcohols；Zhenlei Zou, Yuntian Shi, Wangzhe Chen, Jie Dong, Weigang Zhang,* and Yi Wang*； Org. Lett. 2026, 28, 3637–3642；https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c00714