Neuron | 石溪大學(xué)葛少宇/熊巧婕發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞-新生神經(jīng)元的糖代謝協(xié)作通路

我們平時能背書、刷題、吸收新知識，靠的就是大腦里不斷新生的神經(jīng)細(xì)胞。可這些剛長出來的腦細(xì)胞特別嬌氣，能不能活下來，關(guān)鍵就看能量夠不夠。就像人要學(xué)習(xí)、要靠吃飯補(bǔ)充糖分一樣，大腦里的星形膠質(zhì)細(xì)胞，會把葡萄糖轉(zhuǎn)化成能量，專門給這些新生神經(jīng)元供能打氣。

2026年4月7日，紐約州立大學(xué)石溪分校葛少宇（Shaoyu Ge）、熊巧婕（Qiaojie Xiong）在《Neuron》發(fā)表題為：“Astrocytic glucose metabolism regulates the survival of newborn hippocampal neurons in the adult brain”的研究工作。

核心聚焦：本研究聚焦星形膠質(zhì)細(xì)胞葡萄糖代謝對成年海馬新生神經(jīng)元存活的調(diào)控機(jī)制，通過多種體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)技術(shù)，系統(tǒng)解析了新生神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞的代謝協(xié)作關(guān)系，明確了乳酸作為關(guān)鍵代謝物的核心作用。這一發(fā)現(xiàn)揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞-新生神經(jīng)元的代謝協(xié)作通路，為衰老和疾病中的成年神經(jīng)發(fā)生研究提供了新視角。

新生海馬神經(jīng)元自身很難恢復(fù)胞內(nèi)葡萄糖平衡

為研究葡萄糖是否影響新生齒狀回顆粒細(xì)胞的存活，作者用葡萄糖生物傳感器iGlucoSnFR做了驗(yàn)證：先在腦切片中測試，確認(rèn)該傳感器能精準(zhǔn)反映細(xì)胞內(nèi)葡萄糖變化，葡萄糖濃度越高熒光越強(qiáng)，抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)后熒光則會下降。

隨后作者用轉(zhuǎn)基因小鼠特異性標(biāo)記新生齒狀回顆粒細(xì)胞，結(jié)合活體成像，觀察小鼠在普通環(huán)境、富集探索環(huán)境及恢復(fù)后，不同發(fā)育階段新生細(xì)胞的葡萄糖變化。發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)標(biāo)記后1周的新生細(xì)胞，在探索時胞內(nèi)葡萄糖會持續(xù)下降，回到普通環(huán)境30分鐘仍低于正常水平；且細(xì)胞越成熟，葡萄糖恢復(fù)速度越快，4-6周時就和成熟細(xì)胞的恢復(fù)模式一致了。這說明新生細(xì)胞在探索后，胞內(nèi)葡萄糖恢復(fù)到正常水平的時間會顯著變長。

另外作者還測試了新生細(xì)胞的葡萄糖攝取能力，誘導(dǎo)標(biāo)記1.5周的新生細(xì)胞，在葡萄糖液中孵育后胞內(nèi)葡萄糖無明顯升高，而成熟細(xì)胞的胞內(nèi)葡萄糖會顯著上升，可見新生細(xì)胞的葡萄糖攝取能力很差。

同時作者發(fā)現(xiàn)，這些新生細(xì)胞周圍，存在大量高表達(dá)糖酵解相關(guān)基因的星形膠質(zhì)細(xì)胞。

星形膠質(zhì)細(xì)胞攝糖影響新生神經(jīng)元存活

作者先通過分析發(fā)現(xiàn)，小鼠在富集環(huán)境中探索時，星形膠質(zhì)細(xì)胞的葡萄糖攝取能力會增強(qiáng)。于是構(gòu)建了星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性敲除葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GluT1的小鼠，發(fā)現(xiàn)敲除后星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖下降得更明顯，恢復(fù)也更慢。

隨后用標(biāo)記物追蹤新生細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)對照組小鼠在富集環(huán)境中，新生存活的細(xì)胞數(shù)量會比普通環(huán)境高約70%，但GluT1敲除的小鼠，這種存活促進(jìn)效應(yīng)幾乎消失了。同時敲除小鼠的神經(jīng)前體細(xì)胞增殖未受影響，說明僅抑制了新生細(xì)胞存活，而非增殖。

用藥物阻斷星形膠質(zhì)細(xì)胞的GluT1，也得到了相同的結(jié)果。這說明不管是基因敲除還是藥物抑制，只要阻斷星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取葡萄糖，都會破壞其在探索時的葡萄糖代謝變化，進(jìn)而大幅削弱新生齒狀回顆粒細(xì)胞的存活。

自由活動小鼠海馬區(qū)的細(xì)胞外乳酸動態(tài)變化

作者先為小鼠齒狀回的星形膠質(zhì)細(xì)胞，專門表達(dá)了能檢測細(xì)胞外乳酸的生物傳感器，同時設(shè)置了對乳酸無響應(yīng)的突變傳感器作為對照，驗(yàn)證后確認(rèn)該傳感器能精準(zhǔn)、特異性地反映乳酸的動態(tài)變化，且對星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)無影響；

后續(xù)還發(fā)現(xiàn)給小鼠補(bǔ)充葡萄糖后，齒狀回的細(xì)胞外乳酸水平也會升高，說明葡萄糖能在該區(qū)域轉(zhuǎn)化為乳酸。隨后作者檢測了小鼠在普通環(huán)境和富集探索環(huán)境下的細(xì)胞外乳酸變化，發(fā)現(xiàn)小鼠在富集環(huán)境中時，細(xì)胞外乳酸會明顯上升，待返回普通環(huán)境后，乳酸水平能在20分鐘內(nèi)恢復(fù)至正常基線。而當(dāng)特異性敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞中的GluT1后，富集環(huán)境本應(yīng)引發(fā)的細(xì)胞外乳酸升高效應(yīng)會被顯著削弱；

同時還觀察到，這些GluT1缺陷的星形膠質(zhì)細(xì)胞，其葡萄糖的代謝變化和乳酸生成過程不再同步，二者出現(xiàn)了分離。

研究意義

理論意義：首次闡明了葡萄糖代謝在成年海馬新生神經(jīng)元活性依賴性存活中的調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了星形膠質(zhì)細(xì)胞的全新代謝功能，補(bǔ)充了成年神經(jīng)發(fā)生的調(diào)控理論。

技術(shù)意義：利用基因編碼的葡萄糖/乳酸生物傳感器實(shí)現(xiàn)了自由活動小鼠海馬細(xì)胞特異性的代謝物動態(tài)監(jiān)測，為腦代謝研究提供了新的技術(shù)手段。

應(yīng)用意義：為衰老、阿爾茨海默病、糖尿病等伴隨海馬神經(jīng)發(fā)生受損的疾病，提供了以星形膠質(zhì)細(xì)胞葡萄糖代謝/乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)為靶點(diǎn)的潛在治療方向。

文章來源：

https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(26)00212-6

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)分享