線粒體DNA如何影響人類健康? 什么是線粒體疾病?

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線粒體被公認是細胞的“能量工廠”，與人類共同進化逾15億年，其內部攜帶一小段線粒體DNA(mtDNA)，卻成為眾多疾病的關鍵隱患。

mtDNA負責編碼能量代謝所需的重要蛋白，但突變率極高，目前已發現260多種與人類遺傳病相關的致病突變。由于缺乏系統性和可擴展的動物模型，過去針對mtDNA變異如何影響生理、疾病和衰老過程的研究進展緩慢，也嚴重限制了臨床靶向治療研發。

最新研究推出了一個基于小鼠胚胎干細胞全新模型平臺，可高效構建攜帶不同mtDNA 突變的小鼠模型，并已經建立了一個包含155 條mtDNA突變細胞系的文庫。

研究人員首先利用“易錯”線粒體DNA聚合酶在mtDNA上隨機引入點突變，再通過細胞融合等技術將這些突變線粒體轉移到胚胎干細胞中，隨后與早期胚胎聚合，獲得在體內攜帶特定mtDNA突變、可傳代的小鼠（建立動物線粒體突變疾病模型）。

這一重要突破性進展能夠系統化比對不同突變對線粒體功能的影響，例如氧化磷酸化受損、活性氧升高、膜電位改變等，并進一步觀察其在全身水平引發的疾病表型，從發育異常到神經、心肌等高耗能組織功能障礙。

研究人員已經發現線粒體功能與早期胚胎發育之間存在緊密相關性：正常發育似乎需要一個最低“能量閾值”，一旦能量供應低于該水平，胚胎存活和器官形成功能即受到影響。

研究人員認為，這套模式平臺與文庫數據多樣性，已接近已知人類致病mtDNA突變的譜系，可用于研究遺傳性線粒體病，也可模擬環境壓力、衰老機制研究等獲得性因素導致的mtDNA損傷。

未來，該模型平臺有望加速線粒體疾病的基因與藥物治療開發，并為各種癌癥、代謝綜合征、神經退行性疾病及衰老相關功能衰退中普遍存在的線粒體功能障礙，提供更精準的機制解析與干預靶點。

降低或把控線粒體功能障礙或衰退，很有可能是延緩衰老進程的關鍵機制之一。值得關注。

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