長期以來

國際醫(yī)學(xué)界對

“激素究竟能不能保護(hù)孩子心臟”

爭論不休

如今，這一問題有了權(quán)威答案

北京時(shí)間4月16日

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院

黃國英、劉芳、嚴(yán)衛(wèi)麗教授團(tuán)隊(duì)

于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（the new england journal of medicine）

發(fā)表題為

《潑尼松龍疊加治療川崎病的

隨機(jī)對照試驗(yàn)》（“randomized trial of adjunctiveprednisolone for kawasaki disease”）

的研究證明

川崎病急性期標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上疊加潑尼松龍

并不能降低冠狀動脈病變發(fā)生率

該研究歷時(shí)五年

聯(lián)合全國川崎病研究協(xié)作組28家單位

共同完成

標(biāo)志著我國學(xué)者在

川崎病急性期治療策略領(lǐng)域

取得關(guān)鍵性進(jìn)展

01

川崎病是什么？

為什么兇險(xiǎn)？

川崎病是一種好發(fā)于5歲以下兒童的全身非特異性中小血管炎，發(fā)病呈全球性分布，東亞地區(qū)發(fā)病率最高且呈上升趨勢。川崎病血管炎導(dǎo)致的冠狀動脈病變是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥，直接影響患兒的健康和生命。

目前，國內(nèi)外普遍采用大劑量丙種球蛋白治療來改善冠狀動脈病變，急性期的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為：在發(fā)病10天內(nèi)采用靜脈滴注丙種球蛋白（2g/kg）聯(lián)合阿司匹林口服（30mg/kg）。然而，在標(biāo)準(zhǔn)治療后仍有10%–20%患兒出現(xiàn)冠狀動脈病變，尤其是大型動脈瘤（直徑≥8mm）仍發(fā)生在0.5%至1%的接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者中，是影響川崎病患兒長期預(yù)后甚至威脅生命的主要原因。因此，如何通過加強(qiáng)抗炎治療以進(jìn)一步降低冠狀動脈病變風(fēng)險(xiǎn)，一直是幾十年來該領(lǐng)域的核心難題。

激素作為大部分血管炎的有效治療藥物，能否同樣用于川崎病的治療？早期臨床指南基于回顧性研究和病例分析，認(rèn)為激素可能增加川崎病冠狀動脈病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故不推薦作為常規(guī)治療手段，僅將其作為丙種球蛋白無應(yīng)答時(shí)的挽救治療。

近年來，日本開展的多項(xiàng)臨床研究顯示，在日本的特定患者群體中（如預(yù)測有丙種球蛋白無應(yīng)答或冠狀動脈病變高風(fēng)險(xiǎn)），標(biāo)準(zhǔn)治療疊加激素可顯著降低川崎病炎癥反應(yīng)和減少冠狀動脈并發(fā)癥發(fā)生率，但由于預(yù)測模型的準(zhǔn)確性在其他國家（地區(qū)）未能得到重復(fù)，故無法在非日本人群中得到驗(yàn)證；而美國學(xué)者開展的研究顯示，疊加激素治療未能減少川崎病冠狀動脈并發(fā)癥發(fā)生率。相互矛盾的研究結(jié)論，與研究人群選擇、樣本量偏小和激素使用方案不同有關(guān)，但也讓臨床醫(yī)生在激素使用上陷入困惑，難以形成統(tǒng)一、安全的治療規(guī)范。

02

全球最大樣本量試驗(yàn)

給出明確答案

為厘清國際爭議、給出可靠臨床答案，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院依托全國川崎病研究協(xié)作組，牽頭開展了多中心、開放標(biāo)簽、終點(diǎn)盲法的隨機(jī)對照試驗(yàn)。研究納入發(fā)病10天內(nèi)、未接受標(biāo)準(zhǔn)治療的急性期川崎病患兒，按1:1比例隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療組（靜脈滴注丙種球蛋白+阿司匹林口服）與標(biāo)準(zhǔn)治療疊加潑尼松龍組，最終入組3208例患兒，其中3058例完成主要終點(diǎn)隨訪，是迄今為止全球同類研究中規(guī)模最大、代表性最強(qiáng)的臨床試驗(yàn)，為結(jié)果的可靠性提供了堅(jiān)實(shí)保障。

研究結(jié)果清晰而明確，治療1個(gè)月時(shí)，疊加激素組冠狀動脈病變發(fā)生率為16.0%，標(biāo)準(zhǔn)治療組為13.8%，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；病程2周及3個(gè)月時(shí)，兩組冠脈病變發(fā)生率同樣相近。盡管疊加激素能更快退燒、降低炎癥指標(biāo)、減少丙種球蛋白無應(yīng)答比例，但無法阻止急性期冠脈損害的進(jìn)一步發(fā)展，且安全性數(shù)據(jù)顯示兩組不良事件發(fā)生率無明顯差別，整體安全可控。這一結(jié)果直接證實(shí)，常規(guī)在標(biāo)準(zhǔn)治療上疊加激素，并不能為川崎病患兒的心臟提供額外保護(hù)。

03

引領(lǐng)全球川崎病診療新方向

兒科醫(yī)院心血管中心主任醫(yī)師、

教授黃國英進(jìn)行臨床帶教

研究突破了既往研究在受試人群選擇上的局限，在全球丙種球蛋白無應(yīng)答預(yù)測評分尚未形成共識的情況下，完整覆蓋川崎病全疾病譜嚴(yán)重程度與不同基線冠狀動脈狀態(tài)，納入包含早發(fā)冠狀動脈病變在內(nèi)的各類病例，大幅提升研究對象的代表性，有效降低選擇性偏倚，研究結(jié)論更貼近真實(shí)世界臨床診療場景。

作為迄今全球規(guī)模最大的川崎病急性期治療多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，本研究充分考慮到嚴(yán)重冠狀動脈病變基線發(fā)生率較低的特點(diǎn)，以超大樣本量保障充足的統(tǒng)計(jì)效能，為結(jié)果的可靠性與科學(xué)性奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。研究以確鑿證據(jù)明確核心結(jié)論：川崎病急性期在標(biāo)準(zhǔn)丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療基礎(chǔ)上疊加激素，并不能降低冠狀動脈并發(fā)癥發(fā)生率，這一結(jié)果對規(guī)范臨床用藥、避免激素過度使用、減少潛在不良反應(yīng)具有重要指導(dǎo)價(jià)值。

兒科醫(yī)院心血管中心主任醫(yī)師劉芳為患者看診

依托全國代表性的超大樣本與極高的隨訪完整性，研究為川崎病激素治療策略提供了高可信度、高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為現(xiàn)有國際指南的相關(guān)推薦提出全新審視視角，更為全球川崎病急性期規(guī)范化治療提供關(guān)鍵參考，同時(shí)也為后續(xù)針對冠狀動脈炎癥特異性生物學(xué)機(jī)制研發(fā)靶向防治藥物開辟了新方向。

團(tuán)隊(duì)成員召開組會交流討論

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》同期配發(fā)美國著名學(xué)者jane c. burns和 jane w. newburger的評論文章“glucocorticoids in kawasaki disease — refining indications and the science”（《糖皮質(zhì)激素在川崎病中的應(yīng)用——優(yōu)化治療指征與科學(xué)意義》）。評論指出，該項(xiàng)來自中國的多中心、開放標(biāo)簽、大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)，明確了激素治療不應(yīng)常規(guī)應(yīng)用于未經(jīng)病情評估篩選的川崎病患兒。研究顯示，盡管激素治療能夠改善全身炎癥反應(yīng)，但不能有效控制冠狀動脈壁炎癥，甚至可能阻礙冠狀動脈重塑過程，因此在丙種球蛋白無應(yīng)答使用激素者應(yīng)更積極地進(jìn)行超聲心動圖監(jiān)測。未來川崎病研究應(yīng)突破傳統(tǒng)炎癥標(biāo)志物局限，聚焦驅(qū)動冠狀動脈局部炎癥的特異性生物因子，推動精準(zhǔn)靶向治療藥物的研發(fā)。

該研究凝聚了全國多中心臨床與科研力量，為規(guī)范川崎病診療提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。論文通訊作者為復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院心血管中心主任醫(yī)師、黃國英教授，主任醫(yī)師劉芳，臨床流行病學(xué)研究室與臨床研究中心嚴(yán)衛(wèi)麗教授、江西省兒童醫(yī)院主任醫(yī)師劉小惠；共同第一作者為復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院林思園、何沅宸、何嵐，成都市婦女兒童中心醫(yī)院柳頤齡，河南省兒童醫(yī)院王芳潔及開封市兒童醫(yī)院熊振宇。

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2511478#tab-contributors

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院心血管中心是集醫(yī)、教、研、防為一體的國內(nèi)外享有盛譽(yù)的小兒心血管疾病診治中心，是國家臨床重點(diǎn)專科、中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會川崎病研究協(xié)作組牽頭單位、亞太川崎病協(xié)會創(chuàng)會成員，承擔(dān)新生兒先心病篩查國家級項(xiàng)目管理辦公室職能。在川崎病急性期診治以及冠狀動脈病變的長期管理方面有嚴(yán)格規(guī)范和豐富經(jīng)驗(yàn)，在全國率先開展川崎病患兒冠狀動脈造影以及冠狀動脈搭橋手術(shù)，為來自全國各地的重癥冠脈病變患兒提供規(guī)范的高質(zhì)量的診斷、治療和長期管理。牽頭制定我國“川崎病冠狀動脈病變臨床處理建議”及《川崎病診斷及急性期治療專家共識》。牽頭連續(xù)5次進(jìn)行每5年一次上海市川崎病流行病學(xué)調(diào)查，建立全球最大的川崎病專病隊(duì)列，呈現(xiàn)了中國川崎病的發(fā)生和臨床診治情況。研究成果《川崎病冠狀動脈病變的流行病學(xué)、臨床處理及預(yù)測指標(biāo)研究》曾榮獲中華醫(yī)學(xué)科技獎二等獎、上海醫(yī)學(xué)科技獎一等獎以及上海科技進(jìn)步獎二等獎。

臨床流行病學(xué)研究室和臨床試驗(yàn)中心（ctu）為隨機(jī)化對照試驗(yàn)提供全程方法學(xué)支撐，為高質(zhì)量研究順利發(fā)表保駕護(hù)航。團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)方案的科學(xué)性審核、國際網(wǎng)站注冊合規(guī)審核，在研究設(shè)計(jì)、樣本量計(jì)算、隨機(jī)化分組設(shè)計(jì)與執(zhí)行、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃制定、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告和論文撰寫的全程提供統(tǒng)計(jì)學(xué)支撐。團(tuán)隊(duì)先后主持和支持多個(gè)重點(diǎn)臨床專科發(fā)表高質(zhì)量rct成果。

來源：附屬兒科醫(yī)院

組稿：醫(yī)學(xué)宣傳部 校融媒體中心

制圖：宋楠

責(zé)編：邊欣月 雷蕾

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