豬流行性腹瀉（PED）是由豬流行性腹瀉病毒（PEDV）引起的極具破壞性的豬腸道疾病，可引起仔豬脫水、嘔吐和急性腹瀉，并導致1周齡以下仔豬死亡，給養(yǎng)豬業(yè)造成巨大的經(jīng)濟損失。近年來，由于PEDV頻繁變異并在全球范圍內(nèi)廣泛傳播，傳統(tǒng)疫苗的免疫保護效果受到嚴重挑戰(zhàn)。因此，亟需篩選鑒定PEDV復制相關(guān)的關(guān)鍵因子，不僅對于闡明PEDV致病機制具有重要意義，也有助于發(fā)現(xiàn)新的抗PEDV治療藥物靶點。

近日，江蘇省農(nóng)業(yè)科學院獸醫(yī)所李彬研究員團隊在宿主蛋白調(diào)控PEDV復制機制方面取得重要進展，研究成果以題為“MCL1 promotes porcine epidemic diarrhea virus replication by modulating arachidonic acid metabolic pathway”在線發(fā)表于病原學國際權(quán)威期刊《PLOS Pathogens》。

團隊通過全基因組CRISPR-Cas9敲除文庫篩選并鑒定出髓細胞白血病因子1（MCL1）是PEDV復制所必需的關(guān)鍵宿主因子，該研究進一步解析了MCL1促進PEDV復制的具體分子機制。研究人員發(fā)現(xiàn)，MCL1通過其BCL-2同源（BH）結(jié)構(gòu)域促進PEDV復制，但BH結(jié)構(gòu)域介導的程序性死亡不是MCL1促進PEDV感染的主要機制。進一步通過轉(zhuǎn)錄學分析發(fā)現(xiàn)，MCL1缺失導致細胞內(nèi)花生四烯酸代謝異常，使游離花生四烯酸水平顯著升高并激活花生四烯酸次級代謝通路，而花生四烯酸及其次級代謝產(chǎn)物LTC4可以顯著抑制PEDV復制。研究人員聚焦于MCL1介導的花生四烯酸代謝機制并證明MCL1通過其BH結(jié)構(gòu)域介導花生四烯酸β氧化，從而為病毒復制提供能量。在這一過程中，研究人員鑒定出一種新的代謝調(diào)控因子——酰基輔酶A合成酶bubblegum家族成員1（ACSBG1）。功能研究表明ACSBG1可以與MCL1的N端發(fā)生相互作用并協(xié)同促進花生四烯酸的β氧化；ACSBG1作為一種促病毒因子在PEDV生命周期的復制階段與MCL1共同促進PEDV復制。

綜上所述，該研究闡明MCL1通過花生四烯酸代謝促進PEDV復制的分子機制，同時揭示MCL1與ACSBG1之間獨特且協(xié)同的相互作用模式，即二者協(xié)同調(diào)控花生四烯酸β氧化。該研究結(jié)果不僅拓展MCL1在脂質(zhì)代謝中的功能認識，也為靶向宿主代謝通路開展抗病毒藥物開發(fā)提供新的思路和潛在靶點。

江蘇省農(nóng)業(yè)科學院獸醫(yī)所動物腹瀉病防控創(chuàng)新團隊博士后商紅旗為論文第一作者，李彬研究員和范寶超研究員為論文共同通訊作者。該研究得到了江蘇省自然科學基金和中國博士后科學基金等項目的資助。