中國博后一作Cell論文：發現全新lncRNA，調控造血干細胞，影響白血病風險

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

提到基因，我們想到的往往是編碼基因，即那些能夠表達出蛋白質的 DNA 序列。然而，我們的基因組中，編碼序列占比不足 2%，超過 98% 的非編碼區域，一度被貼上了“垃圾 DNA”的標簽。但實際上，在這片廣闊的非編碼區域，有著大量的長鏈非編碼 RNA（lncRNA），它們通常不編碼蛋白質，但通過多種方式發揮調控作用。

2026 年 5 月 1 日，哈佛大學醫學院Vijay G. Sankaran團隊（博士后呂鵬為論文第一作者）在國際頂尖學術期刊Cell發表了題為：Genetic variation reveals a homeotic long noncoding RNA that modulates human hematopoietic stem cells 的研究論文。

研究團隊 HOXA 基因座與血液表型相關的變異時，意外發現在 HOXA7 和 HOXA9 之間反義方向存在一種特征不明顯的長鏈非編碼 RNA（lncRNA），其在造血干細胞（HSC）自我更新中發揮著關鍵作用，并將其命名為——HOTSCRAMBL。HOTSCRAMBL 的變異或缺失會降低 HOXA 依賴性急性髓系白血病的風險。

HOX 基因編碼高度保守的轉錄因子，對胚胎發育至關重要，尤其在建立身體軸向模式和界定節段身份方面。其中，HOXA 基因座最初是作為身體分節的調控因子被發現的，而近年來的研究進一步確認了它對正常和惡性造血過程的關鍵作用。例如，HOXA 基因調控人類和小鼠造血干細胞的特化、自我更新與維持。此外，多個 HOXA 基因（尤其是HOXA9）在急性髓系白血?。ˋML）中常因體細胞驅動事件的激活而過表達，并提示預后不良。盡管這些發現強調了在造血過程中嚴格調控 HOXA 基因座的重要性，但其完整的底層調控機制仍未完全明晰。

之前的研究已發現多種調控造血干細胞中 HOXA 基因座表達的因子。例如，SOX17 可通過調控發育期造血內皮中的 HOXA 基因表達來啟動定向造血。此外，混合譜系白血病融合蛋白可直接結合并促進白血病中 HOXA 基因的異常表達；造血干細胞中 HOXA 基因座轉錄延伸的增強會驅動髓系惡性腫瘤的遺傳易感性。三維染色質相互作用能夠維持增強子-啟動子間的遠程交互，而 HOXA7 與 HOXA9 之間 CTCF 邊界結構的破壞會改變染色質拓撲結構，導致急性髓系白血病中后端 HOXA 基因的異常激活，這凸顯了基因組構象在調控 HOXA 基因座中的關鍵作用。

長鏈非編碼 RNA（long non-coding RNA，lncRNA）也已被證實在 HOXA 基因調控的多個方面發揮關鍵作用。研究顯示，lncRNA Haunt 及其所在基因組區域在胚胎干細胞分化過程中對 HOXA 基因的激活產生相反的影響，凸顯了該基因座順式調控的復雜性。重要的是，HOXA 基因簇內部的反義 lncRNA 對 HOXA 基因表達具有直接的調控作用。例如，lncRNA HOTTIP 能促進染色質激活并介導 HOXA 基因間的染色質環化，其過表達可增強造血干細胞自我更新能力，從而參與急性髓系白血病的發生發展。位于 HOXA1 與 HOXA2 之間的 HOTAIRM1 則通過部分剪接調控機制，在髓系分化過程中調控 HOXA1 和 HOXA4 的表達，同時還能塑造染色質狀態和三維結構以協調 HOXA 基因的激活。盡管這些發現證明了 lncRNA 及其他調控因子在該基因座轉錄調控中的關鍵作用，但人類遺傳變異對 HOXA 基因表達的影響仍鮮有研究。

在這項最新研究中，研究團隊在研究 HOXA 基因座內與血液表型相關的遺傳變異時，識別出一個與全血細胞計數整體降低、血液癌癥風險下降以及人體測量表型變異相關的遺傳變異位點——rs17437411。

研究團隊發現，這個微小的單個核苷酸的改變，破壞了一個此前未被研究的、位于 HOXA7 和 HOXA9 之間的反義長鏈非編碼 RNA 的活性。研究團隊將該 lncRNA 命名為——HOTSCRAMBL（HOXA opposite-strand transcript, stem-cell regulator, antisense mid-cluster between loci）。HOTSCRAMBL 的功能受損會降低人類造血干細胞的自我更新能力。

從機制上來說，HOTSCRAMBL 以 SRSF2 依賴的方式，在造血干細胞（HSC）中調控 HOXA 基因（尤其是HOXA9）的適當表達和剪接。具體來說，HOTSCRAMBL 與剪接因子 SRSF2 聯手負責精細化處理 HOXA 基因家族中的明星成員 HOXA9，HOXA9 對造血干細胞極為重要，太多會導致白血病，太少又會讓干細胞失去活力。而 HOTSCRAMBL 的存在，確保了 SRSF2 對 HOXA9 的精確剪接，讓 HOXA9 得以穩定表達，從而維持造血干細胞處于一種恰到好處的靜息與自我更新狀態。

一旦 HOTSCRAMBL 發生 rs17437411 位點變異，它將無法協助 SRSF2 對 HOXA9 的精確剪接，導致 HOXA9 表達異常，從而降低造血干細胞的自我更新能力，最終導致干細胞庫的萎縮。然而，也正是因為這一變異讓造血干細胞自我更新能力下降，讓它們沒有機會積累足夠的致癌突變，從源頭上減少了白血病發生的苗頭。因此，HOTSCRAMBL 的變異或缺失會阻止 HOXA 依賴的急性髓系白血病的發展。

該研究的核心發現：

• 遺傳精細定位確定了長鏈非編碼 RNA HOTSCRAMBL 中的 rs17437411 位點；

• HOTSCRAMBL 變異可預防克隆性造血和血液癌癥；

• HOTSCRAMBL 變異降低造血干細胞的自我更新能力；

• HOTSCRAMBL 通過 SRSF2 促進造血干細胞和白血病細胞中 HOXA9 的剪接。

總的來說，該研究揭示了如何通過解析人類遺傳變異來發現發育基因有效表達所必需的關鍵調控過程。該研究還為白血病的治療帶來了潛在新靶點，加深了我們對于造血干細胞如何維持年輕態的理解。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00439-3