在我們身體的每一個細胞里, 在蜘蛛編織的堅韌絲線上, 大自然早已展示了其作為頂級材料工程師的精湛技藝. 肌肉之所以能伸縮有力, 蜘蛛絲之所以能柔韌無比, 都歸功于一類被稱為蛋白質的精密分子機器. 它們獨特的結構, 尤其是其中像“拉鏈”一樣緊密咬合的β-折疊片, 通過無數微小的“氫鍵”相互連接, 形成了抵抗外力的堅固網絡. 然而, 自然進化并非盡善盡美. 能否超越自然, 設計出性能更優(yōu)、更能適應極端環(huán)境的人工蛋白質, 從而創(chuàng)造出新一代的生物材料? 這已成為化學、生物學和材料科學交叉前沿最具挑戰(zhàn)性的夢想之一.

近日, 我們團隊將人工智能(AI)引入這一領域, 扮演起了“超級蛋白質設計師”的角色. 該研究成功開創(chuàng)了一套全新的計算設計流程, 并設計出名為“SuperMyo”(意為“超級肌肉”)的超穩(wěn)定蛋白質. 其機械強度和熱穩(wěn)定性均遠超天然模板, 相關研究成果發(fā)表在 Nature Chemistry [1] . 這項工作不僅實現(xiàn)了性能的飛躍, 更展示了一條“按需定制”高性能生物材料的全新路徑.

研究的起點源于對自然杰作的深入理解. 以人體肌肉中的肌聯(lián)蛋白為例, 它就像一個分子彈簧, 賦予肌肉彈性和強度. 其核心奧秘在于蛋白結構中的β-折疊片, 相鄰肽鏈間的主鏈原子會形成氫鍵, 仿佛一排排相互扣緊的“拉鏈齒”. 當肌肉過度拉伸受力時, 這些氫鍵在“剪切”模式下會協(xié)同工作, 共同抵抗外力, 因此能承受相當大的拉力.

氫鍵的數量和排列方式是決定蛋白質穩(wěn)定性的關鍵. 因此一個樸素而強大的想法便油然而生, 如果我們能延長這些β-折疊片(β-sheet), 最大化氫鍵的數量, 并確保它們在理想的“剪切”模式(shear geometry)下受力, 是否就能創(chuàng)造出比天然蛋白更穩(wěn)定的“超級蛋白”? 這個想法原理清晰, 但實踐起來卻困難重重. 蛋白質是由氨基酸串聯(lián)折疊而成的復雜三維結構, 隨意延長鏈條或改變序列, 很可能導致它無法正確折疊, 甚至根本無法形成預想結構. 蛋白質可能的序列與結構空間是一個天文數字, 傳統(tǒng)方法如同大海撈針.

面對這一挑戰(zhàn), 我們構建了一個“AI生成-物理篩選”的自動化計算管道, 將數據驅動的創(chuàng)造性與理論驅動的嚴謹性完美融合( 圖1 ). 第一步, AI充當“建筑師”, 畫出結構藍圖. 以天然肌聯(lián)蛋白的一個結構域(I27)為起點, 我們首先提取出其關鍵的受力β-折疊片段, 然后交由一種名為RFdiffusion的AI擴散模型 [2] . 這款AI能夠像根據模糊需求生成圖像的模型一樣, 圍繞給定的核心片段, 得出成千上萬種全新的、具有更長β-折疊片的蛋白質三維骨架結構. 第二步, AI扮演“工程師”, 為藍圖配備零件. 僅有骨架還不夠, 需要為它設計出能夠自動折疊成該骨架的氨基酸序列. 團隊利用另一款名為ProteinMPNN的AI工具, 為每一個生成的最佳骨架逆向設計出成百上千條候選序列. 第三步, 物理模型作為“嚴格質檢員”, 進行高壓測試. 至此, AI已經產生了海量的候選蛋白質設計. 如何快速甄別出其中的“佼佼者”? 我們引入了分子動力學模擬這一物理模型. 通過在計算機中模擬物理規(guī)律, 對這些候選蛋白進行兩種殘酷的“壓力測試”: 一種是“強力拉伸”, 即操縱分子動力學模擬(steered molecular dynamics, SMD)模擬, 用以預測其機械強度; 另一種是“極限加熱”, 即退火分子動力學(annealing molecular dynamics, AMD)模擬, 將溫度從低溫逐漸升至140°C, 用以評估其熱穩(wěn)定性. 只有那些在模擬中耐受高強度拉伸和耐受高溫環(huán)境的設計, 才會被最終選中, 進入真實的實驗驗證階段.

圖 1 蛋白質穩(wěn)定性定制化設計策略. 本研究采用的計算設計框架主要包含三個步驟: (1) 人工智能模型根據目標氫鍵數量生成蛋白質初始結構; (2) 通過分子動力學模擬篩選具有優(yōu)異物理性質(如力學強度)的候選者; (3) 將選定的設計轉化為宏觀功能材料, 實現(xiàn)穩(wěn)定性的跨尺度定制

這個流程的核心優(yōu)勢在于, 它將AI的高效搜索能力與分子模擬的相對物理精確性結合在一起, 讓我們能夠以前所未有的速度和規(guī)模, 在廣闊的蛋白質設計空間中, 精準定位那些最優(yōu)解. 經過這一高效管道的層層篩選, 名為SuperMyo的超級蛋白質家族誕生了. 研究人員通過多輪迭代設計, 成功將受力β-折疊片中關鍵受力β-strand間的主鏈氫鍵數從天然I27的4個, 逐步提升至驚人的33個.

隨后的實驗驗證結果令人振奮. 單分子力譜技術能夠像納米之手一樣直接測量單個蛋白質分子的力學行為. 數據顯示, SuperMyo蛋白的機械展開力與其氫鍵數量呈良好的線性增長關系. 最終, 性能最強的SuperMyo-F553的展開力突破了1000 pN, 是天然I27蛋白(約200 pN)的倍以上 [3] , 成功進入了納牛級別, 這是許多自然界最堅韌蛋白質才能達到的領域.

更令人稱奇的是其卓越的熱穩(wěn)定性. 通常, 蛋白質在高溫下會結構瓦解(變性), 但SuperMyo的熔解溫度超過了100°C. 即使將其置于121°C(標準高壓滅菌溫度)甚至150°C的極端環(huán)境下處理, 它們冷卻后依然能保持完整結構, 并恢復其強大的機械性能. 這意味著, 我們在分子層面賦予的穩(wěn)定性, 能夠幫助蛋白質在真實世界的極端條件下維持功能.

研究的最終價值在于應用. 為了證明SuperMyo的實用潛力, 我們將其作為核心構建單元, 制備成了蛋白質水凝膠. 宏觀性能測試結果與分子層面的發(fā)現(xiàn)一脈相承: 由天然I27構成的水凝膠在80°C左右即變性、渾濁并失去彈性; 而由SuperMyo構成的水凝膠, 在121°C的高壓滅菌處理后, 依然能保持透明外觀和穩(wěn)定的凝膠狀態(tài). 這種與工業(yè)滅菌流程直接兼容的特性, 極大地拓寬了蛋白質材料在生物醫(yī)學領域的應用場景, 例如可作為可植入的耐滅菌組織工程支架, 或在高溫環(huán)境下工作的生物傳感器.

這項研究的意義, 遠不止于創(chuàng)造了幾種超穩(wěn)定的蛋白質. 它更在方法論上為我們提供了深刻的啟示: (1) 驗證了“原理驅動+AI賦能”的強大力量. 將基礎的化學物理原理與先進的AI設計工具相結合, 我們能夠真正地“理性設計”出性能超越自然的生物大分子. (2) 打通了從分子設計到宏觀材料性能的路徑. 研究清晰地展示了如何在分子、單分子、宏觀材料等多個尺度上實現(xiàn)性能的協(xié)同與傳遞, 為“從分子出發(fā)”的材料設計提供了完整且成功的范例. (3) 為面向極端環(huán)境的生物技術奠定了基石. 無論是用于地外探索、深海作業(yè)還是體內植入的苛刻環(huán)境, 對生命元件的穩(wěn)定性都提出了極高要求. SuperMyo的出現(xiàn), 為我們設計和制造能在這些極端條件下正常工作的蛋白質器件和材料, 提供了全新的核心組件與設計藍圖.

總而言之, 這項工作不僅將蛋白質的穩(wěn)定性能推向了新的高峰, 更重要的是, 它提供了一套可擴展、可推廣的設計框架. 這預示著, 我們正站在一個新時代的門檻上, 一個能夠“按需定制”高性能生物材料的時代, 正在AI的賦能下徐徐開啟.

參考文獻

[1] Zheng B, Lu Z, Wang S, et al. Computational design of superstable proteins through maximized hydrogen bonding . Nat Chem , 2026 , 18: 364 -373

[2] Watson J L, Juergens D, Bennett N R, et al. De novo design of protein structure and function with RFdiffusion . Nature , 2023 , 620: 1089 -1100

[3] Liu L, Zheng B, Ao M, et al. De novo design mechanostable titin Ig domain using artificial intelligence and steered molecular dynamics simulations . CCS Chem , 2025 , 7: 1629 -1640

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