蛋白質是生命功能的主要執行者，蛋白質穩態對于細胞功能的正常發揮至關重要。在蛋白質行使功能或蛋白質的合成、折疊、轉運等過程時，若蛋白質穩態失衡，便可能引發各類病變。人類細胞中存在兩類主要的蛋白質降解途徑，即泛素-蛋白酶體系統（ubiquitin-proteasome system，UPS）與溶酶體-自噬通路。其中，80%-90%的蛋白質降解由泛素-蛋白酶體系統介導完成。

2024年10月16日，由上海舒澤生物科技研究所主辦的首屆國際“泛素介導的蛋白質降解”學術論壇在上海南郊賓館盛大開幕。

圖1：首屆國際“泛素介導的蛋白質降解”學術論壇上，阿龍·切哈諾沃精彩演講

世界著名科學家、中國科學院外籍院士、2004年諾貝爾化學獎得主阿龍·切哈諾沃，全球知名免疫細胞生物學家、俄羅斯工程院外籍院士吳炯，安徽大學生命科學學院原院長、軍事醫學科學院博士、博士生導師張部昌，中國科學院上海生物化學研究所博士、首席科學家楊金波等160余位專家學者出席了本次論壇。論壇吸引了來自全球各地的頂尖學者、科研精英以及對該領域滿懷熱忱的專業人士參與。

01 國際自然“常駐”熱點

當前，“泛素化”的研究熱度持續攀升，2022-2023年該領域的資助經費均突破億元。2024年中標項目數量超過240個，足見這一領域仍是當前研究的熱點，也是國際自然的“常駐嘉賓”。針對這一經久不衰的研究方向，我們來探討泛素化的本質及其臨床應用。

圖2：泛素化國際自然經費和項目數量統計

02 泛素化研究歷史

自1975年泛素被發現以來，相關研究層出不窮。2000年，拉斯克基礎醫學研究獎授予Aaron Ciechanover、Avram Hershko和Alexander Varshavsky，以表彰他們在發現和闡明調節蛋白質降解的泛素系統方面的貢獻。

2004年，Aaron Ciechanover、Avram Hershko和Irwin Allan Rose因發現泛素介導的蛋白質降解機制共同獲得諾貝爾化學獎，掀起了泛素化研究的熱潮。截至目前，“Ubiquitination”相關文章已超10萬篇，其中泛素化蛋白質組學文章僅占6%。因此，在蛋白質組學蓬勃發展的當下，泛素化修飾組學仍具有廣闊的研究空間與前景。

圖3：2000年拉斯克基礎醫學獎（左），2004年諾貝爾化學獎（右）

03 泛素

泛素（Ubiquitin，Ub）是一種由76個氨基酸組成的高度保守多肽，幾乎存在于真核生物的所有組織中，因廣泛分布于從酵母到人類的各類細胞而得名。其分子量約為8.5kDa，在進化過程中高度保守，全長包含7個賴氨酸（Lys）位點（K6、K11、K27、K33、K48、K63）、一個位于N端的甲硫氨酸（Met）位點（M1）以及一個位于C端的甘氨酸（Gly）位點（G76）。

圖4：泛素結構

04 泛素化的可逆修飾過程

泛素通過共價鍵結合于底物蛋白質的賴氨酸殘基，被泛素標記的蛋白質會被特異性識別并迅速降解。泛素化涉及三個主要步驟：活化、結合與連接，分別由泛素激活酶（E1）、泛素結合酶（E2s）和泛素連接酶（E3s）催化完成。去泛素化則由去泛素化酶（DUB）執行，可將泛素從底物中去除，并使泛素重新循環至胞質池。

圖5：泛素化和去泛素修飾形成過程

05 泛素化修飾類型

泛素結合域（UBD）可嵌入具有多種細胞功能的蛋白質中，目前已鑒別出20余種UBD，由此形成了多種泛素修飾類型。最簡單的形式是靶蛋白結合單個泛素分子，稱為單泛素化；靶蛋白的多個賴氨酸殘基同時被單個泛素分子標記，稱為多泛素化；靶蛋白的單個賴氨酸殘基被多個泛素分子標記，則稱為多聚泛素化。

多聚泛素化需要E1、E2和E3三種酶級聯催化，而單泛素化通常僅需E1和E2催化。泛素自身也含7個賴氨酸殘基（K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63），這些殘基可與另一個泛素進一步偶聯，形成特異的多聚泛素鏈。

在所有類型的多聚泛素鏈中，K48和K63連接型研究最為廣泛。經典的K48連接泛素化靶向底物蛋白被蛋白酶體降解，而K63連接泛素化則廣泛參與信號轉導與DNA損傷反應。其他六種連接類型的泛素化被稱為“非典型”泛素化，不同的泛素鏈介導不同的生物學功能

圖6：泛素不同連接類型及其功能

泛素化通過調控蛋白質的穩定性、活性、亞細胞定位及與其他蛋白質的相互作用，廣泛參與免疫反應調控、DNA損傷修復、細胞周期調控、細胞增殖、凋亡和蛋白質降解等幾乎所有生命活動的調控，進而參與神經退行性疾病、免疫疾病、代謝性疾病等多種疾病的發生發展過程。

蛋白質水解靶向嵌合體（PROTAC）是近年來新興的精準醫學策略，通過泛素-蛋白酶體系統（UPS）介導靶蛋白泛素化，從而實現對腫瘤生長的控制。PROTAC能夠靶向降解幾乎所有細胞內蛋白及跨膜蛋白，包括此前被認為“不可成藥”的蛋白。

圖:7：PROTAC介導的目標蛋白泛素化和蛋白酶體降解的過程

圖8： 樓秀余所長為阿龍?切哈諾沃頒發聘書

當下，上海舒澤生物科技研究所，聘請在泛素領域2004年諾貝爾化學獎的阿龍·切哈諾沃為科學家顧問，并投入巨資開展PROTAC藥物研究，已經取得了一系列令人矚目的成果。