在英語里，HER的意思是“她”或“她的”；而在生物醫學的范疇里，也可以是"人表皮生長因子受體（Human Epidermal Growth-Factor Receptor）"的蛋白質的縮寫；這兩個意思聯系在一起，是不幸、但也有希望。

從受精卵開始，構成我們身體的細胞就按部就班地生長、分裂、成熟。但因為各種潛在的原因，極少數“叛逆”的細胞可能變得失控、開始野蠻生長、四處轉移，也就變成人人談到會色變的——癌細胞。

世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的2020年全球癌癥相關數據顯示：癌癥是全球第二大死因，全年導致大約1千萬人死亡，占到所有死亡的六分之一。更可怖的是，真實數據很可能要比這個高得多，因為在2019年，只有約三分之一的國家能夠給出較高質量的癌癥發病率數據。

過去的一年里，最高發的是乳腺癌，有226萬例左右。

2020年全球癌癥病例數據 ｜ IARC

而在乳腺癌的多種分型里，HER-2 基因擴增或過表達，也就是HER-2陽性的患者占到了大約20%-30%。正是因為這些過分“活躍”的HER-2 受體，打破了細胞里原本井然有序的信號傳導通路和正常的生理活動，并引發連鎖、爆炸式的反應。

過多的 HER-2 會兩兩成對，形成“同源二聚體”；或者和同一家族的“兄弟姐妹”抱團，形成“異源二聚體”，過度激活下游的信號通路（RAS/MAPK和PI3K/AKT通路），讓情況更加惡化，增加癌癥的風險和危害程度。

HER-2過量表達導致細胞表面產生的過多HER-2受體

| 圖源左下角

HER-2陽性的乳腺癌往往對化療敏感性較差、預后更差，更容易轉移，也更容易致死。但與此同時，HER-2也是治療這類乳腺癌的關鍵，或者說鑰匙（key）。

1986年，加州大學洛杉磯分校的Dennis Slamon教授在一次研討會上了解到 HER-2 基因，并與其發現者達成合作，希望挖掘作為致癌基因之一的 HER-2 在癌癥治療中的價值。

隨后， Slamon 教授在一部分乳腺癌樣本中發現 HER-2 的高度擴增，并成功在小鼠體內重現了入侵性的人類癌癥。隨后，基因泰克公司的免疫部門成功生產了一種能夠特異性結合、并抑制 HER-2 的鼠源抗體，并在細胞實驗和小鼠實驗中都展現出了特異性殺滅乳腺癌細胞的效果。

赫賽汀的三位發明者獲得了2019年臨床醫學研究拉斯克獎

（從左至右：Michael Shepard、Dennis J. Slamon 和 Axel Ullrich）

即便如此，四面八方的聲音和壓力，都讓HER-2靶向治療的研發變得道阻且艱。

幾經波折，但在 Slamon 教授不懈的堅持和堅守之下，適合在人體內使用的人源化的 HER-2 抗體終于在1990年問世，并被命名為“赫賽汀” Herceptin—— 融合了HER2、intercept 和 inhibitor這三個詞語。

可之后的臨床試驗，Salmon 教授和赫賽汀面臨著更大的困難和挑戰，但他們沒有過一絲放棄的念頭。最終赫賽汀在III期臨床試驗中表現優秀，并于1998年9月被美國 FDA 批準上市。2006年，赫賽汀在更大規模的臨床試驗中被證明，將手術后癌癥復發風險降低了52%，死亡率降低了33%。

對于國內的患者來說，曲妥珠單抗是赫賽汀更被熟知的名字。它不僅給很多乳腺癌患者的治療帶來希望，也開啟了靶向藥的新時代。

抗體藥物靶向 HER2 ｜ Tesch et al., 2020

只不過曲妥珠單抗雖然頗有成效，但對一部分HER2陽性乳腺癌患者并沒有效果，還有部分患者在初始治療后對這些藥物產生了抗藥性。因此，研究人員還是在不斷的研發和改良新藥組合。

在赫賽汀的基礎上，HER2陽性乳腺癌的靶向藥物也在不斷升級。其中抗體偶聯藥物（ADC）就是通過對原始抗體進行改造，裝備“武器”，以提高對腫瘤殺傷能力，例如攜帶細胞毒劑（emtansine）的Trastuzumab emtansine（T-DM1）和含有拓撲異構酶I 抑制劑 Trastuzumabderuxtecan（T-DXd；DS8201a）。

除了抗體與 Fc 受體之間相互作用抑制腫瘤生長，科學家們還相信，在此基礎之上，這些抗體藥物還能夠在細胞內誘導 ADCC（antibody-dependent cell-mediated cytoxicity）效應，也就是抗體藥物在結合到腫瘤細胞表面以后能夠激活、并找來免疫效應細胞，殺死腫瘤細胞。

除了治療本身，乳腺癌的預后與疾病所處時期密切相關。臨床分期越晚，預后越差；越早發現、早診斷、早治療，患者生存率也就越高。所以，早期篩查、定期體檢，也是健康生活不可或缺的一環。

參考資料

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