從宣判“死刑”到有望治愈，這位諾獎得主用一生改寫白血病患者命運

編者按：20世紀中葉，科學界對白血病幾乎沒有有效的控制策略。由于當時的治療手段非常有限，患者在診斷后不久便不幸去世，白血病的診斷往往代表著“死刑”。從20世紀的同種異體骨髓移植手術到本世紀不斷涌現的靶向療法，科學界的持續探索為白血病患者打開了通往治愈的大門。長期以來，藥明康德也在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力多款白血病新療法問世，造福全球患者。值此世界白血病日，本文將回顧由科學鋪設的白血病治療之路。

“骨髓移植之父”的拯救之路

白血病由骨髓產生過多異常白細胞而引發，并且會抑制正常細胞的發育，導致紅細胞無法將氧氣輸送到全身。那時，科學界曾出現了一些較為“超前”的想法：用骨髓移植來幫助產生全新的健康血細胞。不過在當時，動物模型的表現普遍不太理想，接受移植的受體會排斥移植的骨髓，并且這些骨髓難以長時間存活進而發揮治療效果。一些聲音認為，這條路注定走不通，相關研究也一度進展緩慢。

20世紀30年代，在美國得克薩斯大學讀書的Donnall Thomas正在為生活費所奔波。為了能維持學業和日常開銷，Donnall做了許多兼職工作，包括在宿舍的前臺進行接待。此時的他還不知道自己將在未來改變白血病治療領域格局，更不用說“骨髓移植之父”的稱號以及諾貝爾獎。

▲Donnall Thomas因“在器官或細胞移植方面治療疾病作出的貢獻”獲得了1990年的諾貝爾生理學或醫學獎（圖片來源：參考資料[1]，Nobel Foundation archive）

在后來的自傳中，他特別提到了與妻子相遇的那個日子——那天，得克薩斯州罕見地下了雪。Donnall在剛準備進入宿舍時，被一個雪球砸中了臉，他循著雪球方向找到了一名女生。就這樣，他認識了Dottie Martin。在之后的生涯中，Dottie不僅是妻子，更是成為了Donnall的得力助手。當Donnall畢業進入哈佛醫學院，Dottie就辭去了自己的新聞業工作，并毅然加入醫學院參加了實驗室技術員培訓，之后夫妻兩人一直一起開展研究工作。

Donnall于1946年在哈佛完成住院醫生訓練，此后先后進入西雅圖和波士頓的多家醫院工作。他親眼見證了許多白血病患者與家屬在病痛面前的絕望。這些經歷使他逐漸意識到，傳統手段幾乎無法為這類病人帶來真正希望。他聯想到，有研究者發現保護脾臟可以讓小鼠免受致命輻射的傷害，通過骨髓輸注也可以獲得類似的保護效果。這些結果實際都指向了一個方向，那就是活骨髓細胞具有保護輻射、重構造血系統的作用。

于是，Donnall有了一個大膽的假設：能否通過移植健康的骨髓來替代患者病變的造血系統？他建立了一個小型實驗室，利用動物模型進行了骨髓移植實驗。Dottie負責做放療、護理和觀察，并仔細記錄數據。這些實驗讓他們掌握了骨髓移植的關鍵技巧。

隨后，Donnall找到了數名病情危重的白血病患者，他們幾乎已經沒有其他治療選擇?；颊咴诮邮芊暖熐宄镜脑煅到y后，接受了近親的骨髓移植。這是醫學史上的首次嘗試，也代表著白血病治療的一個全新里程碑。1957年，Donnall將這些結果發表在《新英格蘭醫學雜志》上后，立即引起了全球醫學界的高度關注。不過，其他學者仍花費了十多年才逐漸接受和認可了這一技術的價值。

從“死刑”宣判到治愈希望

在這一過程中，Donnall并沒有因外界的質疑而停下腳步。他加入了弗雷德·哈欽森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center），成為該中心的創始成員之一。在骨髓移植早期，最棘手的問題就是免疫排斥。而隨著人類白細胞抗原（HLA）系統的發現與應用，科學家逐漸認識到，如果供者和受者的 HLA 類型差異過大，移植就幾乎必然失??；反之，如果供受雙方的 HLA 高度相似甚至完全匹配，移植的成功率就會顯著提高。

Donnall在后續的骨髓移植試驗中，提前進行了HLA配型篩選。他還研究了另一種抗免疫排斥藥物甲氨蝶呤，成功降低了“移植物抗宿主反應”發生率。此外，Donnall還發現當白血病患者接受同卵雙胞胎的移植后，他們的病情往往在移植后短短幾個月內復發。但是，接受與自身略有不同的細胞（例如來自基因不完全匹配的兄弟姐妹，甚至是無血緣關系的捐贈者）的患者，復發率要低得多。

這些發現為后續的骨髓移植的成功發展和普及奠定了重要基礎。在上世紀70年代末，骨髓移植剛剛出現在公眾視野中的時候，全球每年僅僅只有數百例移植手術。僅過了不到10年，這一數字就增長了約10倍。在過去，白血病的診斷意味著很快就會去世。而隨著骨髓移植的普及，部分白血病類型，例如兒童急性淋巴細胞性白血病（ALL）的五年生存率可提升至90%。

1990年10月的一個凌晨，一道電話鈴聲將Donnall從睡夢中吵醒。他接起電話——是一名記者想向他采訪獲得諾貝爾獎的感受。他還以為是哪位同事的惡作劇，半信半疑的Dottie也讓他趕緊應付兩句，掛掉電話繼續睡覺。但隨后，電話開始響個不停，更多的記者打了過來，他這才相信自己獲得了當年的諾貝爾生理學或醫學獎。待頒獎典禮時，Donnall與Dottie一同前往了瑞典斯德哥爾摩。在演講中，Donnall看向Dottie，“如果沒有Dottie，我可能做不到這一切?！?/p>

圖片來源：123RF

獲獎后，Donnall將獎金全部捐贈給了弗雷德·哈欽森癌癥研究中心，助力更多后續研究的開展。這里的研究者仍在繼續探索更多拯救白血病的治療策略，例如后續發展的血液干細胞移植已用于治療多種白血病和淋巴瘤，擴大移植受益群體的范圍；減輕強度的移植術，使身體較弱的患者也能接受移植。

另外，研究者通過能夠精確識別腫瘤的免疫分子，或改造出的能夠直接靶向并摧毀癌細胞的殺傷性T細胞來清除腫瘤。基于數十年在白血病領域分子機制的探索，研究團隊還在積極與其他團隊合作，研究耐藥機制和與免疫療法結合的策略，尋找可用的小分子抑制劑。這也推動了更多救命策略的誕生。

新療法改寫白血病治療格局

在Donnall等人前期工作成果的基礎上，近年來多種白血病療法陸續涌現，已經挽救了大量患者的生命。以一種常見的白血病亞型——慢性淋巴細胞白血病（CLL）為例，造血干細胞移植為患者提供了治愈的手段，而對于因為身體狀況、缺乏合適供者而無法接受移植的CLL患者，近年來多款不同類型的獲批藥物為他們實現了疾病的控制。

進入21世紀以來，美國FDA已經批準了至少14款治療CLL的新療法，一個重要轉變是靶向療法的興起。例如，布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）在CLL的癌細胞中表達升高，成為CLL治療的重要靶點。BTK抑制劑伊布替尼（ibrutinib）在2013年獲批用于套細胞淋巴瘤治療后，又在2014年獲批用于CLL的治療。后續隨訪結果顯示，伊布替尼治療CLL的總緩解率達到88%。此外，已獲FDA批準的BTK抑制劑還包括澤布替尼（zanubrutinib）、首個非共價BTK抑制劑匹妥布替尼（pirtobrutinib）、阿可替尼（acalabrutinib）。

圖片來源：123RF

PI3K是另一種在B細胞惡性腫瘤中過度表達的蛋白，PI3K-δ抑制劑艾代拉利司（idelalisib）和PI3K-δ、PI3K-γ雙重抑制劑度恩西布（duvelisib）相繼獲批，用于治療復發/難治性CLL。維奈克拉（venetoclax）則是一種BCL-2抑制劑，通過選擇性抑制B細胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）的功能，促進癌細胞凋亡。

以CD20等抗原為靶點的單克隆抗體，是CLL靶向治療的另一個重要方向。于20世紀末問世的利妥昔單抗（rituximab）是一款靶向CD20的單抗，其新適應癥在2010年獲FDA批準，與其他藥物聯合使用，治療CD20陽性CLL患者。此外，已經獲批用于治療CLL的CD20單抗還包括奧法妥木單抗（ofatumumab）、奧妥珠單抗（obinutuzumab）；阿侖珠單抗（alemtuzumab）則是一款靶向CD52的單抗藥物。

除上述藥物之外，近年來獲批的CLL療法還有化療藥物苯達莫司?。╞endamustine），以及2024年獲批的靶向CD19的CAR-T細胞療法lisocabtagene maraleucel（liso-cel）。

藥明康德很高興能為其中多款療法提供賦能、助力合作伙伴的這些創新療法來到全球患者身邊。

這些獲批藥物在很大程度上改善了CLL患者的生活質量、延長了患者壽命，但科學與產業界的創新腳步仍未停下。當下還有近200款針對CLL的新療法正處于積極的臨床研究中，有望在未來造福更多患者。其中，多款藥物已進入3期臨床階段，涵蓋小分子靶向藥和靶向蛋白降解劑等多種類型。

作為全球醫藥創新的賦能者，長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法研發。藥明康德也將與業界同仁攜手同行，共同推動白血病治療的未來發展。

參考資料：

[1] E. Donnall Thomas, Biographical. Retrieved September 2, 2025 from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1990/thomas/biographical/

[2] Remembering E. Donnall Thomas. Retrieved September 2, 2025 from https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2012/10/e-donnall-thomas-obituary.html

[3] A pioneering procedure’s expanding influence. Retrieved September 2, 2025 from https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2015/08/bone-marrow-transplant-influence.html

[4] E. Donnall Thomas. Retrieved September 2, 2025 from https://www.washington.edu/alumni/columns/march98/thomas.html

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