上海
阿爾茨海默?。ˋD）及相關癡呆具有顯著的遺傳基礎，針對遺傳高危人群，科學家們一直在嘗試找到降低其AD風險的突破口。
近日，
Nature Medicine發表的一項研究為AD高危人群帶來新希望：地中海飲食能通過對APOE4純合子個體中癡呆相關代謝物的有效調節，顯著抵消其遺傳風險。這意味著，針對這一“天生高?！比后w，科學的飲食干預可能成為精準預防AD的新策略。
APOE4基因亞型是AD遺傳風險中最關鍵的因子之一——相較于非攜帶者，攜帶單拷貝
APOE4的個體AD患病風險增加3-4倍，而雙拷貝（純合子）攜帶者的AD風險飆升至12倍。更重要的是，
APOE4并非單純的“風險標簽”，它還會直接參與AD病理進程——加劇腦內β-淀粉樣蛋白（Aβ）病理沉積，并與脂代謝紊亂及腦葡萄糖代謝受損密切相關。最新研究進一步表明，
APOE4純合子攜帶者在較年輕時即出現獨特的臨床、病理及生物標志物改變。
近年來，研究人員逐漸意識到，APOE4純合子可能是一個獨立的“遺傳亞型”，其代謝特征與普通AD患者存在差異，需要針對性的干預策略。
在這項研究中，研究團隊整合了兩大隊列的長期數據：來自護士健康研究（Nurses' Health Study）的4215名女性受試者和健康專業人員追蹤研究（Health Professionals Follow-Up Study）的1490名男性受試者的研究數據。通過對受試者三類核心信息展開深度分析：遺傳數據（重點關注
APOE4及其他AD風險變異位點）、血漿代謝組學數據（覆蓋廣譜代謝物）、以及長期膳食模式的數據，并結合長期隨訪追蹤新發癡呆病例（覆蓋1,037名女性的定期認知測試），研究團隊成功揭示了“
APOE4-代謝物-癡呆風險”之間的關聯。
研究首先證實了地中海飲食的保護作用：堅持地中海飲食模式的個體不僅癡呆發生率更低，且認知衰退速率更緩慢。這種保護效應在攜帶雙拷貝
APOE4基因變異的高風險群體中最為顯著，表明飲食干預可能有助于抵消AD的遺傳風險。
圖片來源：123RF
經過進一步分析，研究人員得出了兩個關鍵結論：
其一，代謝物與癡呆風險的“基因依賴性”關聯：研究識別出57種代謝物，它們與癡呆風險的關聯性會因APOE4基因型或其他AD相關風險變異位點而異。例如：膽固醇酯和鞘磷脂與
APOE4純合子的癡呆風險升高關聯最強，而甘油酯則與
APOE4純合子的癡呆風險呈負向關聯；攜帶rs2154481-C等位基因（
APP基因）的個體中，二甲胍基戊酸與癡呆風險的關聯更為顯著，表明特定基因位點可能放大某些代謝物的影響。
其二，地中海飲食的“精準調控”效應：地中海飲食模式能有效地調控APOE4純合子個體的癡呆相關代謝物。例如，堅持地中海飲食的
APOE4純合子個體，其不飽和甘油酯水平升高、飽和甘油酯水平降低相關——這種脂質模式可能有益認知健康，同時還會增加已確認的神經保護化合物的水平。這種代謝譜的優化，可能直接減緩了AD相關病理進程。
為驗證“代謝物-癡呆風險”關聯的因果性，研究團隊引入孟德爾隨機化分析，最終鎖定19種與認知結局存在潛在因果關系的代謝物，其中包括4-胍基丁酸酯、類胡蘿卜素、N6-氨甲酰蘇氨酰腺苷等“保護性代謝物”。
此外，研究還發現，將代謝組學數據納入癡呆風險預測模型后，其在早期隨訪階段的預測效能顯著提升。這意味著，通過檢測關鍵代謝物，有望更早識別高風險個體，為預防及干預爭取時間窗口。
當然，研究仍存在一定局限性。目前隊列以歐洲血統、高學歷人群為主，需在更多樣化人群中開展驗證性研究；同時，
APOE基因型和代謝組學指標尚未納入常規臨床檢測，如何將本研究的發現轉化為可實踐的臨床建議（如針對
APOE4純合子的飲食指導），仍需進一步探索。下一步，研究團隊計劃探索通過膳食或其他干預手段精準調控這些關鍵代謝物，為APOE4純合子等高風險人群提供更個體化的預防策略。
APOE4純合子個體或家族有AD病史的風險人群而言，這項研究傳遞了明確的積極信號：即便面臨遺傳風險，飲食選擇仍握有“主動權”——科學的膳食模式（如地中海飲食）可直接作用于關鍵代謝物，為認知健康筑起“代謝防線”。
參考資料：
[1] Liu, Y., Gu, X., Li, Y. et al. Interplay of genetic predisposition, plasma metabolome and Mediterranean diet in dementia risk and cognitive function. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03891-5
[2] Mediterranean diet may offset genetic risk of Alzheimer's. Retrieved August 27, 2025, from https://www.eurekalert.org/news-releases/1095665
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