氯氮平是一種老藥，因其可能致命的副作用而聞名。1975年，因芬蘭研究報告了8例因粒細胞缺乏癥導致的死亡，美國停止了相關(guān)研究。1989年，F(xiàn)DA批準氯氮平用于治療難治性精神分裂癥，但要求進行血液學監(jiān)測。

本研究旨在探討使用氯氮平的成年女性與男性相比，在致命性結(jié)局方面存在哪些顯著性風險。

方法

本研究使用了世界衛(wèi)生組織的全球藥物警戒數(shù)據(jù)庫VigiBase，涵蓋了從氯氮平開始使用至2023年1月15日的全球致命性結(jié)局報告。

研究納入了6402例成年女性病例和11,222例成年男性對照，并按年齡分層（青年：18-44歲；中年：45-64歲；老年：≥65歲）。在這6個亞組中，按頻率對氯氮平不良反應(yīng)導致的致命性結(jié)局進行排序，并通過計算單變量比值比及其95%置信區(qū)間，以及調(diào)整主要混雜因素后的調(diào)整后比值比，來確定與相應(yīng)男性對照相比，女性中顯著增加和降低的風險。

結(jié)果

• 非特異性標簽"死亡"約占所有致命性結(jié)局的40%。

• 肺炎是中年和老年組男女中最常見的特異性致命性結(jié)局。

• 在青年組中，肺栓塞是女性中最常見的特異性致命性結(jié)局，占8.0%（92/1147），而男性中為3.9%（126/3233）。

• 肺栓塞在青年女性（調(diào)整后OR = 2.25）和中年女性（調(diào)整后OR = 1.46）中顯著增高。

• 心肌梗死在青年女性（調(diào)整后OR = 0.61）和中年女性（調(diào)整后OR = 0.52）中顯著降低。

• 年輕女性患者死于氯氮平導致的粒細胞缺乏癥的風險（1.7%）低于死于肺栓塞的風險（8.0%）。

1. 主要發(fā)現(xiàn)解讀：

• 肺栓塞在年輕和中年女性中風險顯著增高：原因可能復雜，涉及難治性精神分裂癥本身、合并用藥、肥胖等非特異性因素，也可能與氯氮平特定增加凝血因子有關(guān)。口服避孕藥可能進一步增加風險，因其能抑制氯氮平代謝并獨立增加靜脈血栓栓塞風險。

• 心肌梗死在中青年女性中風險顯著降低：這可能反映了雌激素在絕經(jīng)前女性中的保護作用，與一般人群觀察一致，該保護作用在老年組（絕經(jīng)后）消失。

• 吸入性肺炎/肺炎在女性中風險顯著降低：可能與男性氯氮平患者吸煙率更高有關(guān)（VigiBase無吸煙數(shù)據(jù)，但一般人群和精神病患者中男性吸煙更普遍）。中年女性中惡性肺腫瘤顯著降低也支持吸煙差異的推測。

對臨床實踐的啟示：

• 中老年患者（男女）：預防和管理肺炎。

• 青年男性：關(guān)注自殺風險。

• 青年女性：預防和管理肺栓塞，謹慎合用口服避孕藥，考慮使用最低有效治療劑量（最好進行血藥濃度監(jiān)測），并告知患者相關(guān)風險。

• 應(yīng)更新對氯氮平風險的認識。美國已于2025年6月更新藥品說明書，取消了集中式血液學數(shù)據(jù)庫的要求，但保留了推薦的血液學監(jiān)測。

• 處方者應(yīng)根據(jù)患者的性別和年齡，重點關(guān)注不同的致命風險。

未來研究方向：

• 需要針對氯氮平使用者中肺栓塞（包括致死和非致死）的專門研究。

• 需要非西方國家（如亞洲、南美、非洲）關(guān)于氯氮平致命性結(jié)局的研究。

• 可利用斯堪的納維亞和臺灣的地區(qū)登記數(shù)據(jù)進一步探索年輕女性氯氮平使用者的死亡原因和肺栓塞的相關(guān)性。

結(jié)論

為了挽救生命，精神科醫(yī)生在為中年和老年患者（無論性別）處方氯氮平時，應(yīng)重點關(guān)注肺炎的預防和管理。而為年輕女性患者處方氯氮平時，重點應(yīng)轉(zhuǎn)向肺栓塞的預防和管理，這可能包括權(quán)衡口服避孕藥的風險與獲益。

年輕女性患者死于粒細胞缺乏癥的風險極低，而死于肺栓塞的風險要高得多。未來的研究需要驗證這些發(fā)現(xiàn)，并探索非西方國家的情況。

參考文獻

De Las Cuevas C, Sanz EJ, de Leon J. Fatal Outcomes in Use of Clozapine: A VigiBase Study of 6402 Women and 11,222 Men. J Clin Psychopharmacol. 2025 Nov-Dec 01;45(6):547-553. doi: 10.1097/JCP.0000000000002088. Epub 2025 Oct 15. PMID: 41085457.

大話精神編譯，轉(zhuǎn)載請聯(lián)系編輯部。

投稿請聯(lián)系：dahuajingshen@126.com