衰老發(fā)生在不同階段，這些階段通過器官間同步的細(xì)胞變化來表現(xiàn)，正如洛克菲勒有史以來最大的哺乳動(dòng)物衰老圖譜所示。他們的發(fā)現(xiàn)為針對(duì)衰老過程提供了線索，揭示了細(xì)胞動(dòng)態(tài)中關(guān)鍵的年齡和性別差異。

當(dāng)我們比較七月和十二月拍攝的楓樹照片，發(fā)現(xiàn)差異會(huì)非常明顯：夏天是鮮艷的綠色樹冠，而冬天則是光禿禿的、干枯的枝條。這些照片無法揭示轉(zhuǎn)變是如何展開的——是漸進(jìn)的還是突然的。落葉樹是否跟隨環(huán)境信號(hào)，比如光線或溫度的變化，然后在一到兩周內(nèi)落下所有葉子。這些現(xiàn)象好比我們的衰老過程。

世界頂尖的生物醫(yī)學(xué)教育研究中心、美國洛克菲勒大學(xué)（The Rockefeller University）單細(xì)胞基因組學(xué)與群體動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)室的開創(chuàng)性研究顯示，衰老在細(xì)胞層面也呈現(xiàn)出類似的軌跡。在最近發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究中，實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人曹俊月(Junyue Cao-音譯)及其團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞測序分析了來自小鼠五個(gè)不同生命階段所有主要器官的超過2100萬個(gè)細(xì)胞。這項(xiàng)前所未有的努力產(chǎn)出了全球最大的細(xì)胞圖譜，匯編成單一研究資料庫。

他們的研究結(jié)果顯示，某些細(xì)胞群體在每個(gè)器官中都會(huì)以相同方式和時(shí)間發(fā)生變化，尤其是在生命的特定階段。這表明衰老不是線性過程，而是由特定分子線索引發(fā)的發(fā)育階段。

有些細(xì)胞數(shù)量大幅增加，而另一些則減少，經(jīng)歷這些變化的細(xì)胞會(huì)根據(jù)年齡不同而有所不同。這些變化中有些由相同的分子特征控制，所以研究人員可以針對(duì)它們來延緩甚至重新編程衰老過程。

從定制技術(shù)到通用平臺(tái)

單細(xì)胞測序是曹所領(lǐng)導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室的專長，是一種遺傳分析方法，專注于單個(gè)細(xì)胞的遺傳表達(dá)和分子動(dòng)力學(xué)，同時(shí)揭示每個(gè)被研究細(xì)胞的身份。他的團(tuán)隊(duì)此前曾利用單細(xì)胞測序發(fā)現(xiàn)新的稀有腦細(xì)胞類型，并追蹤腦細(xì)胞的衰老等多種目的。

在腦部研究中，他們還發(fā)現(xiàn)了不同年齡段特有的細(xì)胞群體和細(xì)胞動(dòng)態(tài)。

為此，他們采用了團(tuán)隊(duì)開發(fā)并用于衰老腦研究的單細(xì)胞測序方法EasySci，將其細(xì)胞范圍擴(kuò)展到涵蓋小鼠的所有主要器官——這是一項(xiàng)艱巨任務(wù)。

最具挑戰(zhàn)性的方面是優(yōu)化EasySci以跨多種哺乳動(dòng)物器官運(yùn)行，同時(shí)保持高質(zhì)量數(shù)據(jù)。由于大多數(shù)之前的研究通常聚焦于特定器官，或?yàn)椴煌鞴偈褂貌煌姆桨福_發(fā)通用方案需要在不同器官上測試成千上萬種條件，才能開始真正的實(shí)驗(yàn)。

在研究人員的努力下，EasySci現(xiàn)已成為一個(gè)統(tǒng)一的哺乳動(dòng)物主要器官剖析平臺(tái)，能夠系統(tǒng)地剖析整個(gè)生物體的衰老和疾病機(jī)制。

在本次研究中，他們利用該數(shù)據(jù)揭示了從六百多個(gè)雄性和雌性小鼠樣本中提取的約2100萬個(gè)細(xì)胞的單核轉(zhuǎn)錄組譜，涵蓋了五個(gè)不同生命階段的老年。

臨界時(shí)間窗口

團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了10多種主要細(xì)胞類型和200種細(xì)胞亞型，這些亞型持續(xù)經(jīng)歷顯著的年齡相關(guān)枯竭或擴(kuò)展。

例如，在成年早期（小鼠3到12個(gè)月大），脂肪、肌肉和上皮組織中的特定細(xì)胞亞型數(shù)量顯著下降，而在成年晚期（小鼠12到23個(gè)月）時(shí)，不同類型的免疫細(xì)胞數(shù)量激增。

有趣的是，許多變化與細(xì)胞的特定基因表達(dá)有關(guān)，無論基因表達(dá)在哪里。“我們?cè)诓煌鞴僦凶R(shí)別出細(xì)胞亞型，它們可能具有不同的功能，”曹說。“但它們似乎受同樣的分子過程控制。”

專家們基本上已經(jīng)確定了每個(gè)階段變化的細(xì)胞基礎(chǔ)，并記錄了它們不是隨著時(shí)間逐漸發(fā)生，而是在生命的特定階段發(fā)生的。他們已經(jīng)確定了顯示不同細(xì)胞群體發(fā)生強(qiáng)烈變化的關(guān)鍵時(shí)間窗口，這為人們?nèi)绾胃深A(yù)衰老過程提供了重要線索。

尤其是免疫細(xì)胞在晚年表現(xiàn)出數(shù)量激增。研究人員發(fā)現(xiàn)了許多不同的B細(xì)胞和T細(xì)胞亞型，這些亞型在不同器官中會(huì)被強(qiáng)擴(kuò)增。這些細(xì)胞過多已知會(huì)導(dǎo)致炎癥性和自身免疫性疾病。事實(shí)上，當(dāng)研究人員檢查兩只缺乏此類細(xì)胞的免疫缺陷小鼠時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞和T細(xì)胞的耗竭逆轉(zhuǎn)了幾種與衰老相關(guān)的其他細(xì)胞類型的變化，凸顯了衰老過程中細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的作用。

他們還發(fā)現(xiàn)了極其小的新細(xì)胞類型簇，有些細(xì)胞數(shù)量甚至少達(dá)500個(gè)。它們?cè)谒ダ现械淖饔蒙写芯浚恍O為罕見的細(xì)胞類型已被證明能夠協(xié)調(diào)關(guān)鍵功能。以垂體細(xì)胞為例：這個(gè)極小的群體分泌對(duì)生長、生殖發(fā)育和器官功能至關(guān)重要的重要激素。

年齡與性別差異

出乎意料的是，他們還發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種雄性和雌性小鼠在每個(gè)器官中存在不同的細(xì)胞狀態(tài)。這些包括脂肪細(xì)胞前體細(xì)胞，它們?cè)谛坌院痛菩灾g表現(xiàn)出不同的分子狀態(tài)，以及雌性特異性與衰老相關(guān)的B細(xì)胞擴(kuò)展。

綜合來看，這些年齡和性別差異可能有助于解釋為什么女性，尤其是年長女性，患自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)高于男性。

這些研究還強(qiáng)調(diào)了在衰老和疾病研究中擁有性別平衡細(xì)胞樣本的重要性。這一發(fā)現(xiàn)凸顯了將兩性納入其中以揭示普遍機(jī)制或開發(fā)針對(duì)性別的治療方法的重要性。

未來進(jìn)一步研究的寶庫

該研究擁有2100萬細(xì)胞的數(shù)據(jù)集PanSci，是迄今為止最大的哺乳動(dòng)物衰老單細(xì)胞測序圖譜，曹的實(shí)驗(yàn)室已在基于該資源規(guī)劃多個(gè)未來項(xiàng)目。例如，他們計(jì)劃深入研究數(shù)百個(gè)顯示雄性與雌性小鼠之間顯著差異的細(xì)胞亞型，以及參與衰老過程的亞型，其中許多仍缺乏特征描述或研究。他們的發(fā)現(xiàn)有可能用來識(shí)別某些性別特異性疾病的細(xì)胞基礎(chǔ)。

研究團(tuán)隊(duì)表示歡迎全球科學(xué)家利用PanSci進(jìn)行個(gè)人研究。研究特定器官的研究人員可以提取器官特異性數(shù)據(jù)，而專注于免疫細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞等特定細(xì)胞譜系的研究者則可以從不同器官提取相同類型的細(xì)胞。此外，由于數(shù)據(jù)集經(jīng)過精心策劃和注釋，非常適合訓(xùn)練大型機(jī)器學(xué)習(xí)模型，應(yīng)用于年齡預(yù)測、發(fā)現(xiàn)稀有細(xì)胞類型以及構(gòu)建用于計(jì)算機(jī)微擾研究的虛擬細(xì)胞。”