家里老人一遇感冒、肺炎就難扛，甚至小感染拖成重癥？這都和免疫系統(tǒng)有關，說到免疫系統(tǒng)，大家往往先想到B細胞和T細胞；但沖在抗感染第一線的，其實是數量龐大的中性粒細胞，它們主打一個“快生快死，與敵同歸于盡”，并深刻影響著老年人遭遇感染后的命運。

然而，衰老不僅讓英雄遲暮，還能讓英雄“倒戈”。《Aging Cell》上的一項研究發(fā)現：在衰老機體中，這些短命戰(zhàn)士被強制催老，還被逼上了黑化之路[1]。這種“黑化”，讓老年人一旦遭遇感染，免疫防線便極易失守。

短命細胞不配衰老？實則不然

我們先往回翻翻老黃歷，看看學界對中性粒細胞的態(tài)度，是怎么一步步轉變的，這些轉變，也讓我們更加理解老年人為啥容易被感染。

衰老研究剛起步時，科學家的關注基本都在B/T細胞上——它們能分裂、有記憶、功能復雜。中性粒細胞則處于被忽視的境地，因為它的循環(huán)半衰期僅6-8小時[2]，快生快死；加之它是無法分裂的終末分化細胞，不符合復制性衰老的前提，似乎確實不太值得費功夫研究。

圖注：中性粒細胞的命運。

直到1990年代，開始有研究陸續(xù)發(fā)現老年中性粒細胞的功能異常，如吞噬殺菌功能減弱。2000年，一篇綜述將這些研究系統(tǒng)梳理，確認中性粒細胞功能隨年齡衰退[3]。但當時只能籠統(tǒng)歸因于宿主整體衰老，并不清楚具體機制。

圖注：中性粒細胞響應感染的完整過程，其相關功能會隨齡下降。

轉機出現在單細胞測序技術成熟后，它讓科學家開始看到中性粒細胞的細微表型差異。2025年，中科院團隊正式鑒定出衰老樣中性粒細胞亞群，并將其命名為RLSNs[4]，中性粒細胞一步步進入衰老研究視野。

說白了，中性粒細胞從來都不是不會老，而是受限于過去的認知和技術，沒人湊近看清它的衰老真相。

這一次，終于看清它怎么老

這項研究中，科學家對比年輕和老年小鼠的肺部中性粒細胞，發(fā)現這些短命細胞并非簡單的機能變差，而是走完了一整套衰老流程

糖酵解失靈，喪失殺菌力

感染肺炎鏈球菌后，中性粒細胞本該進一步增強糖酵解模式，為殺菌提供能量和活性氧（殺死細菌的武器），但老年小鼠糖酵解能力卻大幅下降。研究者用藥物抑制年輕小鼠/人類來源的中性粒細胞糖酵解后，其殺菌能力幾乎完全喪失，說明糖酵解過程至關重要。

圖注：A：老年小鼠肺部的糖酵解型中性粒細胞偏少；B：人為抑制糖酵解后，人類中性粒細胞的殺菌能力幾乎喪失。

凋亡抵抗，老而不死

正常免疫細胞完成抗感染任務后會主動凋亡，避免誤傷自己人。但衰老中性粒細胞打破了這條規(guī)矩，檢測顯示，老年小鼠肺部的中性粒細胞SA-β-gal陽性率更高（檢測衰老細胞的標準），同時細胞凋亡減少。中性粒細胞進入“老而不死”的狀態(tài)。

圖注：老年小鼠的中性粒細胞出現凋亡抵抗。

殺敵不成，反釀炎癥

更麻煩的是，和其它衰老細胞一樣，老而不死的中性粒細胞會出現衰老相關分泌表型SASP，持續(xù)釋放TNFα等炎癥因子。它們不僅殺不死細菌，還變成了炎癥源頭，禍害其它正常細胞。

沖在抗感染第一線的中性粒細胞，就此淪為不殺菌還搞破壞的內鬼。中性粒細胞占據了免疫細胞的半壁江山，是抗感染的第一道關卡，一旦異?！獨⒉凰谰⒗隙凰?、四處放火，這道防線就失守了。那是誰把它們推向了這條路？

誰在逼中性粒細胞“黑化”？

研究者沿著中性粒細胞的行動軌跡（骨髓—血液—肺部）追蹤，發(fā)現它的“黑化”并非普通細胞那樣因自身復制損耗出現的自主衰老，而是分步式衰老——先天隱患打底，后天微環(huán)境點火，缺一不可

先從骨髓源頭說起，老年小鼠的中性粒細胞剛誕生時，就已經帶著一些問題苗頭：細胞周期阻滯蛋白p16（與DNA損傷相關）升高，增殖標記Ki67降低。衰老的造血環(huán)境，從一開始就給它們埋下了隱患。

圖注：老年小鼠骨髓中性粒細胞中，衰老標記p16升高，增殖標記Ki67降低。

但真正讓細胞發(fā)生質變的，是在它們進入肺部、脾臟等外周器官之后。只有在這些地方，中性粒細胞才完整呈現出SASP分泌、凋亡抵抗、代謝失靈等全套衰老特征。

這其中的策反者，就是炎癥因子TNFα。它在衰老肺部組織中的濃度顯著升高；并且將TNFα阻斷后，衰老中性粒細胞的衰老表型開始逆轉，殺菌能力恢復，感染后小鼠肺部的細菌載量也降低了10倍。

圖注：阻斷TNFα可以恢復衰老中性粒細胞殺菌能力，降低肺部細菌載量。

更關鍵的是，中性粒細胞更新極快，及時阻斷TNFα不僅能逆轉現有細胞的衰老，還能讓新生細胞從一開始就避開策反信號，相比于更新緩慢、衰老較難逆轉的普通體細胞，對它的干預見效更快、效果也更持久。

如何科學干預？病毒感染也通用？

揪出了TNFα這一策反者，再結合中性粒細胞易干預、見效快的特點，如何進行安全有效的科學干預，成為下一步關鍵。

1.靶向TNFα干預：時機與劑量很關鍵

研究者在感染前用TNFα抗體預處理細胞，成功逆轉了中性粒細胞衰老。但TNFα也是正常免疫反應的一部分，感染時需要它來招募免疫細胞、啟動防御。臨床證實，長期使用TNFα抑制劑還會增加結核等感染風險[5]。

所以問題不是TNFα本身好壞，而是什么時候動它、動多久。如何精準把控TNFα干預的時間窗口與給藥劑量，比如開發(fā)只清除慢性衰老信號，而不影響其免疫功能的短效制劑或通路靶向藥物，仍需進一步探索。

2.中性粒細胞的兩副面孔

本研究揭示了衰老中性粒細胞的“黑化”，而在2025年，哈佛團隊的一項研究，展示了衰老中性粒細胞的另一面：它們也在自救——主動釋放一種巨大的抗炎囊泡（LAND-V），其表面攜帶CD55和CD47，來抑制補體過度激活（免疫防御機制，過度激活會誤傷自身組織）、減輕組織損傷[6]。

圖注：衰老中性粒細胞來源的囊泡調節(jié)補體激活，促進炎癥消退。

同一個細胞，走向衰敗的同時，也在啟動某種補償機制。只不過在老年個體中，這種補償跟不上破壞的速度。干預或許可以不清除衰老細胞，而是幫它們把補償機制發(fā)揮得更好（比如促進LAND-V的產生），讓它們變得“老而有用”

3. 病毒感染時，中性粒細胞也添亂

既然細菌感染后，衰老會讓中性粒細胞功能異常，那這種機制在病毒感染中是否通用？

2019年，就有研究發(fā)現：老年小鼠感染流感后，肺部中性粒細胞的數量是年輕小鼠的3倍，但過量細胞不僅無法有效清除病毒，反而在感染后期大量堆積，加劇肺損傷。過量中性粒細胞耗竭后，小鼠存活率從40%飆升至80%，且不影響機體對病毒的正常清除[7]。

圖注：感染流感后，老年小鼠肺部中性粒細胞數量增加，在其耗竭后，小鼠存活率飆升。

可見，無論是細菌還是病毒感染，衰老都會讓中性粒細胞的作用走向負面，只是方式不同：細菌感染時，問題是喪失殺菌能力；病毒感染時，問題是募集過多、堆積致損。

最后，這項研究目前還停留在小鼠階段，但人類來源的細胞已經給出了積極信號——衰老中性粒細胞的糖酵解缺陷同樣存在[1]。精準干預TNFα的思路，有望幫助老年人更好地抵御感染。

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參考文獻