在抗擊癌癥的研究中，科學(xué)家們一直將目光聚焦于那些“出故障”的基因，例如某些突變導(dǎo)致抑癌基因功能喪失，或是讓致癌基因變得過(guò)度活躍。然而，一些針對(duì)急性髓系白血病（AML）的研究發(fā)現(xiàn)，有些癌細(xì)胞中的抑癌基因本身并沒(méi)有發(fā)生突變或出現(xiàn)功能損傷，它們似乎只是被癌細(xì)胞“沉默”了。

換句話(huà)說(shuō)，癌細(xì)胞主動(dòng)關(guān)閉了這些抑癌基因的表達(dá)過(guò)程。如果能夠重新激活這些抑癌基因，那么就有望恢復(fù)細(xì)胞原本的控制機(jī)制，讓其自行控制增殖行為。

在近期的《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》期刊上，來(lái)自美國(guó)杰克遜實(shí)驗(yàn)室（JAX）的研究團(tuán)隊(duì)探索了這一路徑的可能性。他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)在AML中被表觀遺傳沉默的關(guān)鍵抑癌基因ZBTB7A。此外，研究還開(kāi)發(fā)出一種創(chuàng)新策略，通過(guò)抑制KDM4酶來(lái)重新激活該基因，從而阻止白血病進(jìn)展，且不影響正常造血功能。這一發(fā)現(xiàn)為AML的治療開(kāi)辟了新的方向。

據(jù)論文介紹，ZBTB7A負(fù)責(zé)編碼一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，在正常情況下能夠抑制炎癥信號(hào)通路、促進(jìn)髓系細(xì)胞分化，并遏制白血病進(jìn)展。然而，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，AML細(xì)胞通過(guò)兩種機(jī)制抑制了ZBTB7A的表達(dá)。

首先，AML細(xì)胞產(chǎn)生了一個(gè)ZBTB7A的mRNA異構(gòu)體，在一端具有更長(zhǎng)的非翻譯區(qū)。這個(gè)延長(zhǎng)的部分包含了特定序列，能夠招募一種RNA降解因子。兩者結(jié)合會(huì)加速mRNA降解，導(dǎo)致ZBTB7A蛋白水平下降。

另外，AML細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)KDM4酶的表達(dá)活性。作為ZBTB7A的負(fù)調(diào)控因子，KDM4酶能夠改變DNA在細(xì)胞核內(nèi)的包裝方式，從而抑制ZBTB7A的轉(zhuǎn)錄。

圖片來(lái)源：123RF

AML細(xì)胞為何會(huì)選擇抑制ZBTB7A的功能呢？研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)當(dāng)ZBTB7A缺失后，會(huì)導(dǎo)致大量炎癥相關(guān)基因的異常激活，包括腫瘤壞死因子α（TNFα）、白細(xì)胞介素1β（IL-1B）、髓過(guò)氧化物酶（MPO）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）。這些炎癥因子的過(guò)量分泌，創(chuàng)造了一個(gè)促進(jìn)白血病細(xì)胞更新和增殖的微環(huán)境。

研究者指出，ZBTB7A的下調(diào)會(huì)導(dǎo)致一種促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)的過(guò)度炎癥狀態(tài)。而通過(guò)干預(yù)AML的這一機(jī)制，有望使AML細(xì)胞分化成會(huì)正常死亡的髓系細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)嘗試使用了一種KDM4抑制劑處理AML細(xì)胞。結(jié)果顯示，ZBTB7A的表達(dá)量顯著增加，AML細(xì)胞發(fā)生了髓系細(xì)胞分化過(guò)程，同時(shí)會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。

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在AML小鼠模型中，每日口服KDM4抑制劑治療30天后，可以顯著延緩白血病進(jìn)展，延長(zhǎng)小鼠的生存期。治療還能降低骨髓、外周血中癌細(xì)胞的比例。在正常小鼠中，相同劑量的藥物治療未改變?cè)煅杉?xì)胞和祖細(xì)胞的組成比例，對(duì)正常造血沒(méi)有明顯毒性。

研究人員指出，目前的臨床數(shù)據(jù)顯示，ZBTB7A基因本身在絕大多數(shù)AML患者中未檢測(cè)到發(fā)生突變。因此它的基因沉默現(xiàn)象很可能是可逆的表觀遺傳事件。通過(guò)KDM4抑制劑干預(yù)，來(lái)恢復(fù)內(nèi)源性的抑癌功能，有望成為一種治療AML的新思路。未來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步探索該策略的有效性和安全性，助力盡早推動(dòng)臨床驗(yàn)證以造福患者。

參考資料：

[1] Alexander Arnuk et al, Epigenetic reactivation of the tumor suppressor ZBTB7A by KDM4 inhibition in human acute myeloid leukemia, Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.ady2936

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