心路·研途丨莊濤教授：在細胞對話的密林里，打撈心血管重構的“隱藏代碼”

Bold Journeys, Beating Futures

在心血管疾病研究中，血管最內層的內皮細胞和與之交織的淋巴網絡，正從“配角”走向舞臺中央。它們掌管著血管穩態的門戶，也在高血壓、動脈瘤等疾病中扮演著關鍵角色。復旦大學基礎醫學院莊濤教授深耕這一領域十余年，從內皮細胞功能障礙到淋巴管新生調控，從 A2AR 信號通路到 Sparcl1 分子機制，他的系列研究成果發表在 Eur Heart J、Nat Commun、Circ Res 乃至 Nature Immunology 等頂級期刊。他揭示了“淋巴-免疫細胞-血管”交互網絡在心血管疾病中的深層作用，為高血壓、動脈瘤等疾病的防治打開了全新視野。本期專訪，莊濤教授將分享他的科學發現之旅、基礎研究的思考與感悟，以及對青年學者成長的真誠建議。

在心血管領域科研前沿，青年醫師不僅是創新生力軍，更是突破未來的關鍵力量。為充分展現我國心血管領域杰出青年才俊的學術風采，促進科研經驗與思想的深度交流，蘇州工業園區東方華夏心血管健康研究院特別策劃系列訪談，邀請 Cardiology Plus 青年編委會成員及科研領域表現卓越的青年醫生，分享科研歷程與真知灼見，以期發揮其榜樣力量，激發更多青年醫生的創新熱情，共同推動我國心血管領域的學術繁榮與進步。

莊濤 教授

復旦大學基礎醫學院

展青年群星風采

筑心血管學術銀河

「心路·研途」

PART.

01

聚焦內皮細胞核心角色，探尋心血管重構的始動環節

Q

您的研究聚焦于心血管重構的基礎研究，特別是內皮細胞功能障礙與心血管穩態的調控機制。當初是什么契機讓您選擇這一研究方向？在您看來，內皮細胞在心血管疾病發生發展中扮演著怎樣的核心角色？

莊濤教授：我在博士階段的早期訓練主要集中在血管生物學。當時導師常說：“血管的健康，很大程度上取決于最內層的那層細胞——內皮?！?這句話在我心中埋下了一顆種子。真正讓我下定決心的，是讀到一篇關于血流剪切力與動脈粥樣硬化斑塊分布的經典文獻。文中指出，斑塊常好發于血管的分叉或彎曲處，這些區域的血流模式紊亂，而內皮細胞正是直接感受血流動力學變化的第一道關卡。

這讓我意識到，內皮細胞不僅僅是一個被動的物理屏障，更是一個高度靈敏的“信號轉換器”，能把物理信號和化學信號轉化為細胞內的生物化學反應，進而調控整個血管壁的狀態。從那時起，我就被它這種精妙而核心的調控作用深深吸引，并決心探究它在病理狀態下，尤其是在心血管重構過程中是如何“失靈”的。

在我看來，內皮細胞在心血管疾病中扮演著“門戶與哨兵”的雙重核心角色。

首先是“門戶”——維持血管穩態的屏障。健康的內皮通過緊密連接，嚴格控制血液中的脂質、炎癥細胞等進入血管壁。當這個“門戶”功能出現障礙，通透性增加，低密度脂蛋白（LDL）等有害物質便輕易進入內膜下，啟動動脈粥樣硬化的第一步。

其次是“哨兵”——感知與響應的調節中樞。 內皮細胞無時無刻不在感知內環境的變化，能根據血流剪切力、氧分壓、激素水平等動態釋放活性物質。例如，健康的層流剪切力會刺激內皮釋放一氧化氮，維持血管穩態。而在高血壓、高血脂等風險因素作用下，內皮這個“哨兵”會發出錯誤信號，進入功能障礙狀態，一氧化氮生物利用度降低，同時分泌更多的縮血管物質、黏附分子和促凝物質。

可以說，內皮功能障礙是眾多心血管疾病的共同病理生理學基礎，甚至是許多心血管事件的“始動環節”。它就像一個關鍵的“扳機點”，從功能紊亂開始，引發炎癥、平滑肌增殖遷移、細胞外基質重塑等一系列級聯反應，最終導致血管壁增厚、管腔狹窄、斑塊形成等不可逆的病理重構。我們的研究，正是希望深入理解這個“扳機點”是如何被扣動的，并通過干預來保護內皮功能，從而阻斷或延緩心血管疾病的發生發展。

PART.

02

探索淋巴管新生之謎，打開鹽敏感性高血壓防治新窗口

Q

您在 European Heart Journal 發表的論文揭示了 A2AR 通過 VEGFR2 信號調控淋巴管新生、進而預防鹽敏感性高血壓的機制。這項研究的靈感來源是什么？它對理解高血壓的發病機制提供了哪些新視角？

莊濤教授：這項研究的靈感并非憑空產生，而是源于幾個關鍵的科學觸發點。 我進入復旦大學基礎醫學院后，便開始關注淋巴內皮細胞的功能——除了血流動力，體內組織液還存在滲透壓力，而淋巴內皮細胞正是感受這種滲透壓力的關鍵。這一興趣點，最終與兩個看似獨立的方向碰撞出了火花。

一是“廢物處理”系統的啟發。過去研究鹽敏感性高血壓，目光多集中在腎臟排鈉、血管收縮和 RAAS 系統上。一次讀到關于淋巴管清除組織液與代謝廢物的文章，讓我產生聯想：既然外周組織依靠淋巴管維持液體平衡，那么皮膚作為人體最大的器官，其淋巴系統在高鹽攝入時扮演什么角色？當時已有研究揭示，皮膚本身可能是重要的鈉儲存庫，高鹽環境能刺激局部免疫反應和淋巴管增生。這讓我萌生了一個想法：淋巴管新生，會不會是機體對抗高鹽的一種主動防御機制？

二是腺苷受體的“老藥新用”。腺苷 A2A 受體在免疫細胞上高表達，具有強大的抗炎作用。我們實驗室前期工作也提示它在心血管系統中可能有保護作用。那么，在高鹽誘導的炎癥和高血壓背景下，A2AR 是否能通過影響皮膚淋巴網絡來發揮作用？這一聯想，將“抗炎的 A2AR”和“調節液體平衡的淋巴管”聯系在了一起。

對高血壓發病機制的新視角：

這項研究確實為我們理解高血壓，特別是鹽敏感性高血壓，提供了幾個與傳統觀念不同的新視角。

首先是補充了“血液中心論”。傳統認為血壓調節的核心是心臟、腎臟和血管。而我們的研究提示，皮膚作為一個重要的外周器官，在血壓長期調節中扮演著被忽視的關鍵角色。它像一個巨大的“水庫”，高鹽在此沉積，而皮膚淋巴管網絡的密度與功能，直接決定了鈉離子和多余液體被清除回循環的效率。這讓我們意識到，高血壓不僅是“管道”和“泵”的問題，更是“組織微環境穩態”的問題。

其次是揭示了血壓調節中一個全新的“分子-細胞-器官”軸。我們發現，高鹽環境可刺激皮膚細胞釋放 ATP，其代謝產生的腺苷通過作用于 A2AR，激活淋巴管內皮細胞上的 VEGFR2 信號通路。值得注意的是，我們的工作揭示了 A2AR 與 VEGFR2 之間存在一種不依賴于經典配體 VEGF 的交互作用，從而直接驅動淋巴管新生。這為開發靶向淋巴管新生的降壓策略提供了全新分子靶點。

最后是強調了“主動防御”而非“被動失衡”。過去我們更多地將高血壓視為腎臟排鈉等“功能失靈”的結果。而這項研究描繪了一幅機體主動調動防御機制的圖景：面對高鹽挑戰，機體努力通過促進皮膚淋巴管新生來加速鈉和水清除，試圖維持血壓穩定。只有當這種代償性淋巴管新生能力不足時，高血壓才會發生。這就將高血壓的發生從單純的“病理損傷”視角，拓展到了“代償與失代償”的動態平衡視角。

總而言之，這項工作讓我們從一個更宏觀的角度看待血壓調節，認識到皮膚這樣的非經典器官、淋巴管這樣的非經典血管網絡在其中發揮的關鍵作用。它也提示我們，未來的降壓治療或許可以增強皮膚淋巴管功能，幫助身體更有效地處理多余鹽分，從而為高血壓防治開辟一條全新的道路。

PART.

03

從駐留巨噬細胞到淋巴管調控，揭示“淋巴-免疫-血管”交互網絡的新圖景

Q

我們關注到您最近有一項重要研究成果上線發表在 Nature Immunology，揭示了血管駐留巨噬細胞來源的 Sparcl1 通過結合 Fgf2 改善淋巴管功能、延緩動脈瘤進展的新機制。這項研究的科學發現是如何一步步推進的？您如何看待“淋巴-免疫細胞-血管”這一交互網絡在心血管疾病中的潛在價值？

莊濤教授：這項發表在 Nature Immunology 上的研究，正是我們團隊在前期基礎上的深化與拓展。它的推進過程，可以說是一個典型的從現象出發、層層深入典型探索之旅。

一切始于臨床觀察。在分析人腹主動脈瘤樣本時，我們發現兩個并存的顯著現象：一是血管壁內血管駐留巨噬細胞的數量和狀態均發生了明顯改變；二是動脈瘤壁周圍不僅淋巴管網絡稀疏、功能受損，還廣泛出現了三級淋巴樣結構。這讓我們產生了一個核心猜想：駐留巨噬細胞與淋巴管之間是否存在某種未知的調控對話，進而影響動脈瘤的進展？

為驗證這一猜想，我們首先利用單細胞測序技術，對動脈瘤組織中的免疫細胞和基質細胞蛋白進行高精度分析。通過生物信息學手段，我們鎖定了一個在血管駐留巨噬細胞中高表達的分泌性蛋白——Sparcl1。我們構建了巨噬細胞特異性 Sparcl1 敲除小鼠，并誘導動脈瘤模型。結果令人振奮：敲除 Sparcl1 后，小鼠動脈瘤進展加速、破裂風險增加，血管周圍病理性淋巴管新生和三級淋巴樣結構增加。進一步機制研究發現，Sparcl1 通過直接結合 FGF2，形成“FGF陷阱”，從而阻斷 FGF2 誘導的病理性淋巴管新生和趨化因子表達?；谶@一發現，我們根據 Sparcl1 和 FGF2 的結合位點，設計了新型治療多肽 Spa17。動物實驗證實，Spa17 具有良好的安全性，并能顯著抑制血管外膜病理性淋巴管生成、三級淋巴樣結構形成和動脈瘤進展。

對“淋巴-免疫細胞-血管”交互網絡潛在價值的看法：

這項研究讓我更加堅信，這個交互網絡是心血管疾病研究中一個亟待深入挖掘的“富礦”。其潛在 價值體現在以下幾個方面：

重塑疾病認知：從“三要素”到“四維網絡”

過去我們理解心血管疾病，更多關注血管本身、血液成分和血流動力學這三要素。而現在，我們必須加入第四個維度——淋巴系統與免疫細胞的交互。淋巴管不再是沉默的旁觀者，而是通過參與組織液平衡、免疫細胞運輸和炎癥調節，深度介入血管壁的穩態維持和病理重構。這讓我們對疾病的認識從線性的“血管中心論”上升到了立體的“組織網絡論”。

架起免疫學與循環系統科學的橋梁

這項工作清晰地展示了免疫細胞如何通過其分泌物直接作用于脈管系統，從而影響心血管的命運。它有力地證明，免疫系統不僅是機體的“防御部隊”，更是組織穩態和重構的關鍵“建筑師”與“工程師”。理解免疫細胞如何與淋巴管、血管對話，將幫助我們從一個更整合的視角去治療那些與炎癥和組織重構密切相關的疾病。

總的來說，我認為“淋巴-免疫細胞-血管”這一交互網絡，為我們理解心血管疾病的復雜性和異質性打開了一扇新的大門。它提示我們，未來的治療或許不應只盯著“堵了”的血管或“僵硬”的血管壁，而應著眼于修復整個組織微環境的穩態-其中就包括重建一個功能性的“淋巴-免疫”軸。我們的研究只是揭開了冰山一角，這個網絡中還蘊藏著無數未知的對話和調控機制，等待著我們去發現。

PART.

04

從臨床現象到科學問題：基金申請中的邏輯構建與創新凝練

Q

作為基礎研究者，您主持了多項國家自然科學基金項目。在課題設計和基金申請方面，您有哪些經驗可以與青年學者分享？如何從基礎研究中凝練出既有科學深度又具創新性的科學問題？

莊濤教授：主持基金項目是每位基礎研究者的必經之路，我也曾經歷過從迷茫到逐漸摸索出門道的階段。談不上成功的經驗，更多是在不斷的嘗試和碰壁中積累的一些個人心得，希望能對青年學者們有所啟發。

關于課題設計與基金申請，我有三點體會：

基金申請書本質上是在向評審專家講述一個你正在探索的科學故事。一個好的故事，需要有清晰的邏輯、引人入勝的開頭和令人信服的結尾。首先是從臨床中來，到臨床中去。我認為最扎實的創新，往往源于未被滿足的臨床需求或未被解釋的臨床現象。這會讓你的研究從一開始就具有明確的應用前景和價值導向，而不是空中樓閣。其次是找到一個“刁鉆”的切入點。在一個熱門領域，大家都在做類似的研究，如何脫穎而出？關鍵在于找到一個獨特的視角，凝練出既有科學深度又具創新性的科學問題。最后是層層遞進，邏輯閉環。一個好的科學問題，應該是由淺入深的。從初步觀察出發，提出核心科學猜想，然后設計實驗一步一步去驗證，每一部分實驗結論都成為下一步推理的基石。整個申請書讀下來，應該像偵探小說一樣，邏輯嚴謹，環環相扣，最終自圓其說。

給青年學者的幾點具體建議：

一是打好根基，再做突破。在申請面上項目之前，一定要有扎實的預實驗結果。國自然現在越來越看重研究基礎。一個漂亮的預實驗圖表，勝過千言萬語。它能向評審專家證明，你的故事是“可講的”，你的技術路線是“走得通的”。二是重視邏輯，而非文獻堆砌。立項依據部分，最重要的是展示清晰的邏輯推理過程，說明為什么你的科學假說是合理的。三是反復打磨，尋求反饋： 一份好的申請書是改出來的。寫完后，放兩天再讀，往往能發現新的問題。更重要的是，要敢于把初稿發給同行、甚至跨學科的專家看，虛心聽取批評和建議。不同的視角能幫你發現邏輯上的漏洞和表述上的模糊之處。

最后我想說，基金申請只是科研生涯中的一步，它不是終點。真正支撐我們走下去的，始終是對未知的好奇心和探索生命奧秘的熱情。有時，精心設計的課題可能暫時得不到資助，這并不代表它沒有價值。保持定力，堅持深耕，你終會在這個領域留下自己的印記。

PART.

05

從數據到故事：高水平論文的撰寫邏輯與投稿心法

Q

您的多篇論文發表在心血管領域的頂級期刊，包括 Eur Heart J、Nat Commun、Circ Res 等。在論文撰寫和投稿過程中，您認為最關鍵的因素是什么？對于希望發表高水平論文的青年研究者，您有哪些建議？

莊濤教授：發表論文是科研工作的最后一步，也是最關鍵的一步。談不上什么秘訣，更多的是在投稿、被拒、修改循環中積累的一些感悟。

在我看來，論文撰寫和投稿過程中，最關鍵的因素可以歸結為兩點：一是“講好故事”的邏輯，二是 “精益求精”的數據。這兩者相輔相成，缺一不可。

一篇好的論文，就像一部精彩的偵探小說。開頭要提出引人入勝的科學問題，中間用層層遞進的證據鏈揭示真相，結尾給出令人信服的結論并展望其深遠的意義。邏輯是論文的骨架，它決定了故事的流暢性和說服力。

而數據是支撐故事的血肉。投稿到高水平期刊，每一個結論都需要有扎實、嚴謹、可重復的數據作為支撐。評審專家能敏銳察覺到數據的薄弱之處。一個不嚴謹的數據點，就可能讓整個故事的可信度大打折扣。

基于這兩點核心，對于希望發表高水平論文的青年研究者，我有以下幾點具體建議：

第一，明確“核心信息”。動筆之前問自己：如果只能用一句話介紹我的研究，這句話是什么？整篇論文都應該服務于這句話。聚焦，是高水平論文的第一要義。

第二，數據是論文的臉面。確保統計方法正確，樣本量足夠。每一張圖都要有力回答科學問題。同時，配色、字體、排版都要力求專業和美觀-好的圖表本身就是對科學發現的尊重。

第三，引言要“高屋建瓴”。引言不是文獻綜述，而是要指出知識空白。從大家普遍關注的臨床問題入手，簡要回顧前人工作及其局限，最后清晰提出科學問題和研究策略，精準命中那個未被探索的靶心。

第四，討論要“超越數據”。解釋你的發現意味著什么，將其與前人的工作聯系，說明你的研究是支持、補充還是挑戰了現有認知。坦誠討論局限性并展望未來價值，反而更能體現你的嚴謹與深度。

第五，匹配度至關重要。認真評估工作的創新性和影響力，選擇水平匹配的期刊，多看看目標期刊近期文章，感受風格偏好。

第六，善用投稿信。這是向編輯推銷自己工作的唯一機會。用簡潔有力的語言概括核心發現和重要性，說明為何適合該期刊。

第七，正確對待審稿意見。無論多尖銳，都要冷靜處理。將其視為完善論文的機會。逐條認真回應，同意修改則說明如何改；不同意則提供充分依據，但態度必須謙遜尊重。一份誠懇的回復信，往往能打動編輯和評審。

最后，我想說，發表高水平論文是一個漫長且充滿挑戰的過程。被拒稿是常態，重要的是從每一次失敗中學習，不斷打磨你的故事和數據。懷著對探索未知的赤誠之心，相信你所做工作的獨特價值，一步一個腳印走下去，終會在學術星空中點亮屬于自己的那束光。

PART.

06

搭建基礎與臨床橋梁，打造有溫度有態度的學術家園

Q

作為 Cardiology Plus 期刊的青年編委，您認為（或期待）期刊在推動心血管領域的學術交流和創新成果傳播上，可以發揮哪些作用？您對期刊未來的發展有何建議或期許？

莊濤教授：作為 Cardiology Plus 的青年編委，我深感榮幸，也對期刊在推動學術交流和創新成果傳播方面所肩負的使命有著切身的體會和熱切的期待。

我認為期刊可以在以下幾個方面發揮獨特而重要的作用：

首先是成為連接“基礎”與“臨床”的橋梁。期刊可以充分發揮平臺優勢，促進基礎研究者與臨床專家的深度對話與交叉融合，催生真正具有轉化價值的創新思路。其次是聚焦“中國特色”的心血管問題。我國的心血管疾病譜與西方國家有所不同，如高血壓的鹽敏感性更為突出、腦卒中發病率更高等。作為扎根中國的期刊，Cardiology Plus 有優勢去關注具有“中國特色”的重大科學問題，集中展示中國學者的原創性成果，發出中國聲音，為全球心血管病防治貢獻中國智慧。再次是賦能青年科學家，構建活躍的學術社區?！扒嗄昃幬敝贫鹊脑O立本身就體現了對青年力量的重視，為新生代科研力量提供了很多嶄露頭角的機會，打造一個充滿活力的青年學術社區。

對于期刊未來的發展，我抱持著殷切的期許。我期待它能不斷提升學術質量與國際影響力，逐步形成自身鮮明的辦刊特色。另外，我期待能進一步吸納更多在國際上享有盛譽的華人科學家和國際頂尖學者加入編委會，并切實發揮他們在組稿、審稿和宣傳方面的作用，提升期刊國際影響力和學術話語權。我深信，在編委會和學界的共同努力下，Cardiology Plus 不僅能為心血管學科的發展注入新的活力，更能成長為一個有溫度、有態度、有深度的學術家園。作為青年編委，我也非常樂意貢獻自己的力量，與期刊共同成長，見證它從優秀走向卓越。

問

答

Q

您最常在什么時間段寫論文？

A

我習慣在一大早寫作，這個時間段頭腦最清醒，經過一夜的休息，思維格外清晰，效率也最高。

Q

論文寫作時，哪一部分您寫得最快？哪一部分最“煎熬”？

A

寫得最快的是 “實驗結果” 部分。這部分是我和學生反復討論、打磨過無數遍的內容，圖表數據早已了然于心。而且他有相對固定的呈現格式，只需客觀、準確地描述實驗現象，不需要耗費太多腦力去構思，因此寫起來最順暢。

最“煎熬”的永遠是“引言”和“摘要”。如何在前人堆積如山的工作中，用最精煉的語言、最有力的邏輯，把一個復雜的科學問題清晰地提出來，這個過程就像從海綿里擠水，擠到最后幾滴，非常磨人。尤其是摘要，區區幾百字，卻要承載整篇文章的精華，背景、問題、方法、結果、意義，缺一不可。它既是讀者對論文的第一印象，也可能成為審稿人判斷稿件去留的關鍵。寫好摘要，需要反復推敲、字斟句酌，直到每個詞都恰到好處，才能真正讓人“一眼入魂”。

Q

您最常用到的圖表工具是什么？

A

數據處理我用 GraphPad Prism，幾乎能滿足所有生物醫學統計和作圖需求。機制模式圖則用 FigDraw 繪制，簡潔高效。最后用 Adobe Illustrator 進行排版和美化，給數據做一次精修，讓圖表既有科學性，也有“顏值”。

Q

論文修改最多的一篇達到多少次？

A

具體次數已經記不清了，但印象很深的是，從初稿到最終接收，大大小小的修改加上補充實驗，前前后后不下二三十輪。每一次修改，都是對邏輯的重新梳理、對數據的重新審視。

Q

研究或投稿不順利時，您如何有效應對挫折/進行心理調適？

A

首先，接受“這是常態”?？蒲斜旧砭褪窃谝欢咽≈袑ふ夷俏ㄒ坏某晒ΑＭ陡灞痪芎?，我會認真閱讀評審意見，再尖銳的批評里也藏著改進的方向。然后合上稿件，和家人好好吃頓飯，暫時抽離，第二天醒來，又是滿血復活，繼續再戰。

Q

回顧發表論文的經歷，您最想提醒萌新們避開的“深坑”是什么？

A

最大的“深坑”就是：總想一口吃成胖子，結果一口都沒吃上。先從一個具體的小問題入手，把一個分子的功能，一條通路的驗證做深做透。完成一項小工作，發表一篇小文章，這個過程能讓你完整地經歷一遍科研流程，建立起自信和正反饋?？蒲兄肥强繜o數個小發現鋪就的，不是靠一次“大新聞”堆起來的。先做出來，再談做好。

專家簡介

莊濤 教授

復旦大學基礎醫學院

復旦大學基礎醫學院副教授，碩士生導師，2017 年獲同濟大學內科學博士學位，2017 至 2020 年在同濟大學附屬東方醫院從事博士后研究，長期聚焦心血管疾病機制及干預策略。近年來，以第一/通訊作者（含共同）發表在 Nature Immunology、European Heart Journal、Nature Communications、Circulation Research 等國際權威期刊發表論文 10 余篇。主持國家自然科學基金項目 3 項，入選上海市青年科技啟明星、上海市健康青年人才、上海高等教育人才攬蓄行動等人才計劃?，F任上海市藥理學會心血管藥理專業委員會青年委員會副主任委員，并擔任 Cardiology Plus 等雜志青年編委。

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