來(lái)源：科技日?qǐng)?bào)

記者：張夢(mèng)然

一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)20年的實(shí)驗(yàn)研究，為理解哺乳動(dòng)物克隆的技術(shù)邊界提供了關(guān)鍵證據(jù)。研究表明，盡管克隆技術(shù)能夠在一定代際內(nèi)成功復(fù)制個(gè)體，但純粹的、無(wú)限重復(fù)的克隆，最終將因致命DNA突變的積累而走向失敗。這項(xiàng)工作由日本山梨大學(xué)若山照彥團(tuán)隊(duì)完成，相關(guān)成果25日發(fā)表于國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然·通訊》。

該研究不僅明確了反復(fù)克隆的操作極限，更從基因組層面強(qiáng)化了有性生殖在消除有害突變、維持物種遺傳健康中不可替代的核心作用。

克隆可以無(wú)限連續(xù)嗎

克隆技術(shù)，特別是體細(xì)胞核移植技術(shù)，自1996年“多莉羊”誕生以來(lái)，就被視為生命科學(xué)研究和生物技術(shù)領(lǐng)域的重要工具。它不僅在基礎(chǔ)研究上幫助科學(xué)家探索發(fā)育與遺傳的奧秘，在農(nóng)業(yè)育種、瀕危物種保護(hù)乃至再生醫(yī)療方面也展現(xiàn)出潛在價(jià)值。

然而，克隆效率低下、后代存在生存和健康風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題，始終難以解決。一個(gè)更深層的科學(xué)疑問(wèn)是：在理論上，能否像一些植物或低等動(dòng)物那樣，通過(guò)無(wú)限連續(xù)的克隆來(lái)建立哺乳動(dòng)物的“不朽”品系，而無(wú)需有性生殖的介入？

此前，日本山梨大學(xué)若山照彥團(tuán)隊(duì)的研究曾給出過(guò)樂(lè)觀的提示。他們成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)小鼠的連續(xù)克隆，在最多25代的范圍內(nèi)，克隆后代并未表現(xiàn)出明顯的健康衰退。這似乎暗示，技術(shù)操作本身或許能克服遺傳缺陷的積累。但這一過(guò)程是否存在一個(gè)不可逾越的極限，仍需更長(zhǎng)期的實(shí)證檢驗(yàn)。

“復(fù)印的復(fù)印”不斷疊加風(fēng)險(xiǎn)

為了回答這個(gè)問(wèn)題，山梨大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)將實(shí)驗(yàn)持續(xù)了20年。他們對(duì)小鼠進(jìn)行了一代又一代的連續(xù)克?。簭淖畛醯膫€(gè)體中取出體細(xì)胞，將其細(xì)胞核移植到去核的卵母細(xì)胞中，培育出克隆個(gè)體，再?gòu)倪@個(gè)克隆個(gè)體身上取材，進(jìn)行下一輪克隆，如此循環(huán)往復(fù)。

研究結(jié)果清晰地描繪出一幅從成功到衰退的完整圖景。在早期代系（特別是前25代內(nèi)），克隆小鼠的整體健康狀況良好，基因組測(cè)序也未檢測(cè)到大規(guī)模的有害DNA突變，這與團(tuán)隊(duì)早先的結(jié)論一致。克隆技術(shù)在此階段展現(xiàn)出了高度的穩(wěn)定性。

然而，當(dāng)連續(xù)克隆進(jìn)行到第27代時(shí)，轉(zhuǎn)折點(diǎn)開(kāi)始出現(xiàn)。從這一代往后，克隆后代的出生率開(kāi)始受到顯著影響，表明致命的發(fā)育問(wèn)題開(kāi)始增多。

盡管存在生育難關(guān)，但成功出生的克隆個(gè)體依然展現(xiàn)出頑強(qiáng)的生命力。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠可以被連續(xù)克隆至驚人的第57代，且這些后代的自然壽命并未縮短。然而，這已是強(qiáng)弩之末，最后一個(gè)代系（第57代克隆鼠）在出生后未能存活下來(lái)，標(biāo)志著這條純粹的克隆品系幾乎走到了終點(diǎn)。

隨著代際的推進(jìn)，對(duì)其基因組的深入分析揭示了表象之下的危機(jī)。

研究發(fā)現(xiàn)，有害的DNA突變?cè)诤笃诖H的克隆小鼠中逐漸積累，并且這種突變積累的趨勢(shì)與第40代之后觀測(cè)到的出生率急劇下降存在顯著的正相關(guān)。這意味著，在缺乏有性生殖基因重組與修復(fù)機(jī)制的情況下，克隆過(guò)程本身可能引入或無(wú)法糾正遺傳錯(cuò)誤，隨著“復(fù)印的復(fù)印”不斷疊加，最終達(dá)到了足以扼殺新生命的臨界點(diǎn)。

研究還確認(rèn)了一個(gè)克隆技術(shù)中常見(jiàn)的伴隨現(xiàn)象：所有代際的克隆小鼠，其胎盤(pán)結(jié)構(gòu)均出現(xiàn)異常。這種胎盤(pán)功能缺陷被認(rèn)為是克隆個(gè)體在孕期發(fā)育中面臨挑戰(zhàn)、導(dǎo)致出生率低下的重要原因之一。

而最能凸顯有性生殖修復(fù)能力的關(guān)鍵證據(jù)，則是研究人員讓這些在長(zhǎng)期克隆中積累了遺傳負(fù)擔(dān)的后期小鼠停止克隆，回歸最自然的繁殖方式——與正常小鼠交配，產(chǎn)生后代。

令人振奮的結(jié)果出現(xiàn)了：這些通過(guò)自然交配出生的下一代（即克隆體的子代），其胎盤(pán)發(fā)育恢復(fù)了正常。當(dāng)這些子代個(gè)體再繼續(xù)繁殖時(shí)，它們的生育能力得到了明顯改善。

有性生殖絕非進(jìn)化中的偶然

這一對(duì)比實(shí)驗(yàn)有力地證明，自然有性生殖過(guò)程能夠有效地“清洗”和修復(fù)在連續(xù)無(wú)性克隆中積累的大部分遺傳損傷。精子和卵子結(jié)合過(guò)程中，DNA重組與天然篩選機(jī)制，能夠?qū)?yán)重的隱性有害突變剔除或稀釋?zhuān)瑥亩謴?fù)基因組的完整性與活力，這是單純的體細(xì)胞核移植技術(shù)所無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。

這項(xiàng)跨越20年的研究，揭示了哺乳動(dòng)物克隆的技術(shù)本質(zhì)與內(nèi)在局限。它證實(shí)，連續(xù)克隆并非一個(gè)可以無(wú)限延續(xù)的永生之道。大約在超過(guò)25代之后，遺傳損傷的積累效應(yīng)開(kāi)始顯現(xiàn)，并最終導(dǎo)致克隆品系的消亡。而有性生殖，絕非進(jìn)化中的偶然，而是維持基因組長(zhǎng)期健康、消除有害突變的必要生物學(xué)過(guò)程。