題圖 | Pixabay

撰文 | 王聰

衰老相關(guān)疾病會因組織缺氧而加重，然而，其潛在機制目前仍不清楚。

2026 年 3 月 17 日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院夏陽教授團(tuán)隊在Cell Discovery上發(fā)表了題為：Inosine promotes erythrocyte metabolic reprogramming and restores oxygen release for rejuvenation via 2,3-BPG-PNP axis 的研究論文。

該研究確定了衰老的一個新標(biāo)志：由 BPGM 酶活性降低導(dǎo)致的紅細(xì)胞葡萄糖代謝重編程受損，此時紅細(xì)胞啟動備用方案，攝取肌苷作為替代“燃料”，進(jìn)而提出了通過補充肌苷來改善紅細(xì)胞功能、對抗衰老相關(guān)病變的創(chuàng)新性治療思路。

圖：論文截圖

人口老齡化速度迅速加快，給全球的醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來巨大壓力，并造成經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。老年人普遍被認(rèn)為易患多種疾病，包括心血管疾病、肥胖癥、代謝紊亂和神經(jīng)退行性疾病。鑒于衰老相關(guān)疾病通常由組織微環(huán)境缺氧所驅(qū)動，大量研究致力于探究衰老過程中組織對缺氧反應(yīng)的細(xì)胞和分子機制。缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子（HIF）協(xié)調(diào)血管生成、代謝和免疫功能相關(guān)基因表達(dá)的變化，以對抗缺氧引起的組織損傷和衰老進(jìn)程。然而，引發(fā)和驅(qū)動年齡相關(guān)組織缺氧的具體細(xì)胞和分子機制仍不清楚。此外，如何減輕年齡相關(guān)組織微環(huán)境缺氧、延緩功能衰退的出現(xiàn)以及促進(jìn)健康老齡化，在基礎(chǔ)研究和臨床研究中都極具挑戰(zhàn)性。

成熟的紅細(xì)胞（RBC）是人體內(nèi)數(shù)量最多且唯一能輸送氧氣（O?）的細(xì)胞類型，對缺氧極為敏感，無論是生理性的缺氧還是病理性的缺氧，都能釋放更多的氧氣。

近期的研究顯示，盡管成熟紅細(xì)胞沒有細(xì)胞核、線粒體和其他復(fù)雜的細(xì)胞器，但在正常人處于高海拔低氧環(huán)境或病理低氧患者中，它們?nèi)阅芎芎玫卮龠M(jìn)氧氣釋放，這是由于其代謝重編程受到嚴(yán)格調(diào)控，這種重編程不依賴于缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子（HIF），而是依賴于葡萄糖。然而，由于缺乏轉(zhuǎn)錄活性，目前諸如轉(zhuǎn)錄組學(xué)和單細(xì)胞測序之類的高通量組學(xué)分析方法無法有效檢測出紅細(xì)胞隨年齡增長而產(chǎn)生的特定變化。

盡管有關(guān)紅細(xì)胞代謝組學(xué)在衰老及相關(guān)疾病背景下的研究有限，但新出現(xiàn)的研究突出了紅細(xì)胞在衰老過程中發(fā)生的代謝變化。此外，代謝組學(xué)研究揭示，紅細(xì)胞中的精氨酸代謝是機體衰老的生物標(biāo)志物。值得注意的是，早期的連體共生研究表明，年輕血液中存在多種具有潛在“返老還童”作用的血漿循環(huán)分子。

然而，在自然衰老過程中，紅細(xì)胞發(fā)生的功能和代謝變化，包括其輸送氧氣的能力以及作為低氧傳感器的作用，以及紅細(xì)胞在衰老過程中出現(xiàn)這些功能和代謝改變的具體機制及其對衰老相關(guān)組織低氧和功能障礙的貢獻(xiàn)，目前仍不清楚。因此，目前尚缺乏一種專門針對紅細(xì)胞功能并對抗與衰老相關(guān)的組織功能衰退的有效手段。

在這項最新研究中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞（RBC）釋放氧氣（O?）的能力會隨著年齡的增長而逐漸下降，并且與衰老相關(guān)的組織功能障礙密切相關(guān)。

對人類和小鼠紅細(xì)胞的代謝組學(xué)分析以及對小鼠的遺傳學(xué)研究揭示，由于二磷酸甘油酸變位酶（BPGM）活性降低導(dǎo)致的 2,3-二磷酸甘油酸（2,3-BPG）含量減少，是隨著年齡增長紅細(xì)胞氧釋放能力下降和功能障礙的一個代謝檢查點。

當(dāng)葡萄糖代謝受損時，由平衡型核苷轉(zhuǎn)蛋白-1（ENT1）運輸?shù)募t細(xì)胞肌苷，通過增加的嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）活性轉(zhuǎn)化為核糖-1-磷酸，是紅細(xì)胞衰老過程中的重要代償性“燃料”。

在臨床前研究中，肌苷補充劑成功緩解了隨年齡增長而出現(xiàn)的 BPGM 活性降低，這種降低會導(dǎo)致葡萄糖代謝受損、氧氣輸送減少以及組織功能障礙。最后，研究團(tuán)隊意外地發(fā)現(xiàn)，2,3-BPG 通過與磷酸鹽（Pi）結(jié)合域競爭并與絲氨酸-33 和丙氨酸-116 殘基相互作用，在紅細(xì)胞中充當(dāng) PNP 的抑制劑。

圖：論文截圖

總的來說，該研究揭示，由于 BPGM 酶活性降低導(dǎo)致的葡萄糖代謝重編程受損，是紅細(xì)胞生物能量下降的原因，也是衰老的一個新標(biāo)志。隨著年齡增長，2,3-BPG 水平降低，其對嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）的抑制作用減弱，導(dǎo)致 PNP 活性增強，以及肌苷分解代謝增加以作為替代燃料，這也表明了補充肌苷可能是一種潛在的抗衰老療法。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41421-026-00877-6

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