近日，美國FDA加速批準Denali Therapeutics公司開發(fā)的創(chuàng)新藥Avlayah（tividenofusp alfa）上市，用于治療亨特綜合征（黏多糖貯積癥II型）。

此次獲批標志著雙重突破：既是該領(lǐng)域近20年來的首個治療新選擇，也是FDA首個獲批的、利用轉(zhuǎn)鐵蛋白受體介導(dǎo)穿越血腦屏障的酶替代療法。

FDA批準Avlayah的新聞稿

圖片來源：FDA官網(wǎng)

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病理機制與臨床需求

亨特綜合征是一種罕見的先天性代謝性疾病，是一種由于艾杜糖醛酸2-硫酸酯酶(IDS)缺乏而導(dǎo)致的遺傳相關(guān)溶酶體貯積癥。該酶負責分解硫酸乙酰肝素（HS）和硫酸皮膚素（DS）兩種糖胺聚糖，當酶活性不足時，這些長鏈糖分子在全身細胞溶酶體中進行性蓄積，觸發(fā)溶酶體腫脹、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細胞死亡。

該疾病的神經(jīng)系統(tǒng)受累最為棘手。研究顯示，HS在腦組織蓄積導(dǎo)致GABA能中間神經(jīng)元密度顯著降低，磷酸化α-突觸核蛋白異常聚集，DNA損傷標志物陽性表達，以及抗氧化酶和谷氨酸轉(zhuǎn)運體水平下降——這提示神經(jīng)退行性過程涉及多通路損傷，而非單純的代謝廢物堆積。

在Avlayah獲批之前，亨特綜合征的標準療法為酶替代療法（ERT），如武田的Elaprase（艾杜糖硫酸酯酶）。這類傳統(tǒng)ERT藥物通過甘露糖-6-磷酸受體介導(dǎo)的細胞攝取機制發(fā)揮作用，能夠有效進入外周組織細胞，分解累積的糖胺聚糖（GAGs），從而改善肝臟、心臟、骨骼等外周器官的癥狀。

然而，傳統(tǒng)ERT藥物存在一個根本局限：無法有效穿越血腦屏障。血腦屏障是大腦內(nèi)皮細胞形成的緊密連接結(jié)構(gòu)，具有高度選擇性，能夠阻止大多數(shù)大分子藥物（包括傳統(tǒng)ERT藥物）從血液進入大腦組織。

傳統(tǒng)ERT藥物難以到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，無法有效清除大腦內(nèi)累積的GAGs，也就無法改善亨特綜合征（黏多糖貯積癥II型）患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如認知障礙、行為異常、運動功能衰退等。

因此，盡管每周輸注能緩解軀體病變，但患者的認知衰退、行為異常和聽力喪失卻持續(xù)進展，最終在青少年期或因并發(fā)癥死亡。

這種“外周有效、中樞無效”的困境，使能夠穿越血腦屏障的治療手段成為該領(lǐng)域數(shù)十年來最迫切的未滿足需求。

值得一提的是，日本JCR Pharmaceuticals公司開發(fā)的IZCARGO（pabinafusp alfa）已于2021年在日本獲批上市，開創(chuàng)了轉(zhuǎn)鐵蛋白受體介導(dǎo)機制穿越血腦屏障的先河。然而，由于獲批范圍限于日本單一市場，其全球影響力相對有限。

02

Avlayah的科學(xué)突破

Avlayah的核心創(chuàng)新在于Denali的TransportVehicle?（TV）平臺。該技術(shù)通過工程化Fc結(jié)構(gòu)域，使藥物獲得與血腦屏障上高表達的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）結(jié)合的能力，利用受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞機制實現(xiàn)跨屏障遞送。

這一設(shè)計的精妙之處在于親和力的精準調(diào)控。研究表明，過高的親和力會導(dǎo)致載體－受體復(fù)合物在內(nèi)皮細胞內(nèi)被捕獲于內(nèi)體中，而適度的親和力則能促進復(fù)合物完成跨細胞轉(zhuǎn)運后，于腦側(cè)被釋放。在非人靈長類模型中，該技術(shù)使生物制劑的腦組織暴露量提高數(shù)十倍，且實現(xiàn)廣泛分布。

Avlayah是IDS酶與TV平臺的融合蛋白，實現(xiàn)了雙重機制的協(xié)同：

中樞遞送與神經(jīng)保護。通過TV介導(dǎo)的血腦屏障（BBB）穿越，IDS酶直接進入神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的溶酶體，分解蓄積的HS。Phase 1/2試驗顯示，治療24周后，患者腦脊液HS水平平均降低91%，93%的患者達到正?；?。長期隨訪表明，這種效果持續(xù)維持，伴隨適應(yīng)性行為、認知和聽力的穩(wěn)定或改善。

外周組織的全面覆蓋。與僅作用于中樞的策略不同，Avlayah通過血液循環(huán)分布至全身，通過M6P受體和TV介導(dǎo)的雙重機制被細胞攝取。這種“腦-體雙效”設(shè)計使Avlayah成為首個全面應(yīng)對亨特綜合征多系統(tǒng)表現(xiàn)的整合方案。

FDA基于腦脊液硫酸乙酰肝素（CSF HS）的減少授予加速批準，認定這很有可能預(yù)測Avlayah的臨床獲益。該藥同時獲得突破性療法、快速通道、優(yōu)先審評、孤兒藥和罕見兒科疾病認定，使Denali獲得優(yōu)先審評券。

目前，Avlayah的驗證性Phase 2/3 COMPASS研究正在進行，該研究的結(jié)果將對其能否從加速批準轉(zhuǎn)為完全批準起到關(guān)鍵作用。

03

全球研發(fā)進展

藥智數(shù)據(jù)顯示，當前全球獲批藥物僅有4款，分別為百特的環(huán)磷酰胺、綠十字株式會社的艾度硫酸酯酶β、Shire plc的艾度硫酸酯酶、JCR Pharmaceuticals的帕濱芙普α。

治療亨特綜合征的上市品種

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

在研管線方面，根據(jù)Expert Market Research報告，亨特綜合癥在研品種超100種，涉及50余家公司，呈現(xiàn)技術(shù)路徑多元化、臨床階段密集推進的特征。其中，Phase II研究占比42.86%，Phase III占比28.57%，顯示該領(lǐng)域正處于從技術(shù)驗證向臨床確證過渡的關(guān)鍵階段。

• 基因療法

基因療法被視為潛在的治愈方案，其核心策略是通過AAV載體將正常IDS基因遞送至患者細胞，實現(xiàn)長期酶表達。然而，這一領(lǐng)域近期遭遇重大監(jiān)管挫折。Regenxbio公司的RGX-121采用AAV9載體鞘內(nèi)注射直接靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)，卻在2026年2月遭到FDA拒絕。此次拒絕打破了此前業(yè)界對基因療法監(jiān)管路徑的樂觀預(yù)期。

值得注意的是，RGX-121被拒與Avlayah獲批幾乎同時發(fā)生，這種分化揭示了監(jiān)管審評的復(fù)雜性。據(jù)Fierce Pharma報道，關(guān)鍵差異在于審評中心不同（CDER vs CBER）、生物標志物測量全面性，以及數(shù)據(jù)成熟度。Avlayah測量了更多形式的HS并提交長期隨訪數(shù)據(jù)，而基因療法的長期安全性和持久性仍存在更多不確定性。

• 底物減少療法與細胞治療

底物減少療法（SRT）提供了另一種干預(yù)邏輯。通過小分子抑制GAGs合成的關(guān)鍵酶，減少底物產(chǎn)生，從而減輕溶酶體負荷。Inventiva等公司的在研產(chǎn)品利用小分子天然具備BBB穿透能力的優(yōu)勢，但療效受限于殘余酶活性，且可能帶來脫靶效應(yīng)。SRT的成功將取決于能否在療效和安全性之間找到最佳平衡點，以及能否與ERT形成互補或替代關(guān)系。

更具前瞻性的是細胞治療策略。英國曼徹斯特皇家兒童醫(yī)院正在開展亨特綜合征基因療法臨床試驗，旨在通過一次性基因改造，實現(xiàn)患者自身細胞長期生產(chǎn)缺失的酶，從根本上糾正基因缺陷，而非依賴持續(xù)的酶替代治療。目前臨床試驗處于早期階段，主要評估安全性和初步有效性，后續(xù)需長期監(jiān)測患者病情進展。

總體而言，亨特綜合征藥物研發(fā)正處于技術(shù)路徑分化和監(jiān)管標準重塑的關(guān)鍵節(jié)點。Avlayah的獲批確立了酶替代療法+BBB穿透技術(shù)的可行性，基因療法的監(jiān)管挫折提示了長期驗證的必要性，而細胞治療和SRT等替代路徑仍在探索中。

04

結(jié)語

Avlayah憑借其“全身+中樞”的雙重機制獲批，打破了血腦屏障的治療壁壘，為全球患者帶來了新的希望，也為該領(lǐng)域的藥物研發(fā)提供了重要的技術(shù)參考。

從全球研發(fā)進展來看，亨特綜合征的治療已從傳統(tǒng)的酶替代療法，向中樞靶向ERT、基因治療等多元化方向發(fā)展，盡管目前仍面臨研發(fā)成本高、臨床試驗難度大等諸多挑戰(zhàn)，但隨著技術(shù)的不斷突破和監(jiān)管政策的持續(xù)支持，越來越多的創(chuàng)新藥物將逐步推向市場，改變亨特綜合征的治療格局。

注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥智網(wǎng)立場，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考來源：
1.藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)
2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560829/
3.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18060551/
4.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-treat-neurologic-manifestations-hunter-syndrome
5.https://investors.denalitherapeutics.com/news-releases/news-release-details/denali-therapeutics-announces-us-fda-approval-avlayahtm
6.https://www.pharmacytimes.com/view/fda-approves-tividenofusp-alfa-eknm-targeting-neurologic-manifestations-of-hunter-syndrome
7.https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-approves-denali-hunter-syndrome-drug-breaking-streak-rare-disease-rejections

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