Cell重磅發布！浙江大學李曉明/董曉武/張巖團隊設計新型鎮痛分子，實現高效鎮痛與低副作用的分離

近日，浙江大學李曉明/董曉武/張巖團隊在國際頂級學術期刊《Cell》發表最新研究成果：通過高分辨率結構解析與理性藥物設計，成功開發出兩種具有Gi蛋白信號偏向性的大麻素1型受體（CB1）激動劑——LZD503和LZD505。在小鼠模型中，這兩種新型化合物實現了高效鎮痛與低副作用的分離，為開發安全、精準的非阿片類鎮痛藥物開辟了全新路徑。

圖形摘要

研究背景

大麻素1型受體（CB1）是中樞神經系統中表達最豐富的G蛋白偶聯受體（GPCR）之一，也是開發下一代非阿片類鎮痛藥的明星靶點。其激活后可同時抑制疼痛信號的上行傳遞并增強下行抑制，從而產生強效鎮痛作用。然而，傳統CB1激動劑在發揮鎮痛作用的同時，會不加選擇地激活所有下游信號通路，導致運動協調障礙、體溫降低、成癮性及耐受等一系列嚴重不良反應。這種“傷敵一千，自損八百”的效應，如同無法分離的“雙刃劍”，長期阻礙了CB1靶向藥物的臨床應用。

核心設計

為實現這一目標，研究團隊采用了結構生物學驅動的理性設計策略。他們首先通過冷凍電鏡等技術，解析了CB1受體分別與Gi蛋白和β-arrestin1信號轉導復合物的高分辨率三維結構。通過精細比較，團隊精準識別出配體結合口袋頂端一組關鍵的芳香族氨基酸殘基，這些殘基在與β-arrestin1偶聯時，會與傳統激動劑產生明顯的空間位阻，迫使配體采取“深埋構象”，而這正是副作用產生的結構基礎。

基于這一“藍圖”，研究團隊對已知的激動劑分子骨架進行了精密的“化學手術”。他們通過引入環丙烷（LZD503）或1-羥基乙基（LZD505）等特定基團，對配體進行空間構型微調，旨在刻意破壞其與上述關鍵殘基的相互作用，使其無法進入那個通往副作用的“深埋口袋”，從而穩定在有利于Gi蛋白偶聯的受體構象。

實驗驗證

關鍵的冷凍電鏡結構分析證實，LZD503和LZD505與CB1結合后，確實能穩定在促進Gi蛋白結合、而非β-arrestin募集的特異性構象，從結構上驗證了其Gi偏向性。功能實驗顯示，LZD503使β-arrestin1信號募集效能降低64%，效價降低123倍；LZD505則使β-arrestin1信號減弱85倍，同時幾乎不影響G蛋白信號。

在多種急、慢性疼痛動物模型中，包括熱板試驗、福爾馬林誘導的炎性痛、完全弗氏佐劑誘導的慢性炎性痛以及保留性神經損傷模型，LZD503和LZD505均表現出與經典激動劑相當的強效鎮痛作用，且該作用可被CB1選擇性拮抗劑阻斷。

更為重要的是，安全性評估取得了令人振奮的突破：

• 耐受性：連續給藥7天，LZD503和LZD505未出現明顯的鎮痛耐受，而傳統激動劑FUB則療效顯著下降。

• 成癮性：在條件性位置偏愛實驗中，兩種新化合物在鎮痛劑量下未顯示任何獎賞效應（即成癮傾向），而嗎啡則表現出強烈偏好。

• 其他副作用：對體溫和運動協調能力的影響也遠小于傳統激動劑。

研究意義與未來展望

該研究首次利用G蛋白和arrestin蛋白偶聯時受體結合口袋的差異，成功理性設計出偏向性小分子，為非阿片類鎮痛藥乃至抗焦慮、抗抑郁藥物的研發開辟了全新范式。同時，大大深化了對CB1受體激活與信號轉導機制的理解，為開發更安全的非阿片類藥物提供了明確方向。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00287-4

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