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劉必成教授團(tuán)隊(duì)揭示MSC細(xì)胞外囊泡保護(hù)缺血性腎損傷的全新機(jī)制

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近日,東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院腎臟內(nèi)科主任醫(yī)師,東南大學(xué)首席教授、腎臟病研究所所長(zhǎng)劉必成教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威期刊《Journal of Nanobiotechnology》(IF 12.6)上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究成果。該研究首次系統(tǒng)揭示了MSC-EVs通過調(diào)控膽固醇代謝關(guān)鍵通路,抑制腎小管細(xì)胞發(fā)生“鐵死亡”的新型保護(hù)機(jī)制,為急性腎損傷的精準(zhǔn)治療提供了重要理論依據(jù)。該論文共同第一作者為楊琴博士和張奕琳博士,共同通訊作者為劉必成教授和湯濤濤副研究員。該工作獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目及科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等資助。



急性腎損傷(AKI)是臨床上一種常見且危險(xiǎn)的急危重癥,具有發(fā)病率高、病情進(jìn)展快的特點(diǎn)。目前,臨床上仍缺乏能夠精準(zhǔn)靶向治療AKI的有效手段。近年來,間充質(zhì)干細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡(MSC-EVs)作為一種無細(xì)胞新型治療策略,在腎臟保護(hù)方面展現(xiàn)出良好前景。然而,其具體作用機(jī)制一直未被闡明。該研究團(tuán)隊(duì)在經(jīng)典的缺血再灌注(IRI)誘導(dǎo)的AKI小鼠模型中發(fā)現(xiàn),MSC-EVs能夠優(yōu)先富集于受損的腎組織,顯著降低反映腎損傷的關(guān)鍵指標(biāo)Scr和BUN水平,并有效減輕腎小管結(jié)構(gòu)的損傷(圖1)。


圖1 MSC-EVs顯著減輕腎損傷和改善腎功能

MSC-EVs顯著改善AKI后的血肌酐和尿素氮水平,PAS染色提示治療后腎小管上皮細(xì)胞腫脹、空泡樣變、壞死及管型形成等病理改變減輕,腎損傷評(píng)分降低,同時(shí)MSC-EVs治療使小管細(xì)胞完整性得到改善,完整LTL+小管數(shù)量增加。

為進(jìn)一步揭示其作用機(jī)制,團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組分析,發(fā)現(xiàn)AKI發(fā)生后,腎臟內(nèi)的脂質(zhì)及類固醇代謝通路出現(xiàn)嚴(yán)重紊亂。值得注意的是,一種名為“膽固醇25-羥化酶(CH25H)”的酶及其代謝產(chǎn)物“25-羥基膽固醇(25HC)”在受損腎臟中顯著積累。而MSC-EVs治療可有效抑制CH25H的表達(dá),降低25HC水平,使代謝紊亂狀態(tài)得以恢復(fù)。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí),在缺氧/復(fù)氧(H/R)條件下,腎小管上皮細(xì)胞(HK-2)中25HC水平在早期即顯著升高,提示CH25H/25HC軸在缺血性損傷的早期階段即被激活,可能扮演關(guān)鍵角色(圖2)。


圖2 MSC-EVs調(diào)節(jié)IRI后腎臟類固醇代謝

GO富集分析顯示MSC-EVs調(diào)控代謝相關(guān)通路,類固醇代謝途徑在 IRI后發(fā)生明顯改變,MSC-EVs 可通過抑制CH25H表達(dá)并減少其代謝產(chǎn)物 25HC 的積累,從而調(diào)控類固醇代謝通路。

該研究團(tuán)隊(duì)通過GO富集分析確認(rèn),MSC-EVs主要調(diào)控代謝相關(guān)通路,尤其是類固醇代謝通路。為明確25HC對(duì)腎小管細(xì)胞的具體損傷機(jī)制,團(tuán)隊(duì)用不同濃度的25HC處理HK-2細(xì)胞。結(jié)果顯示,25HC顯著降低細(xì)胞活力,且其毒性作用主要通過“鐵死亡”途徑實(shí)現(xiàn)。具體表現(xiàn)為:鐵死亡關(guān)鍵分子ACSL4與HMOX1顯著上調(diào),而抑制鐵死亡的核心蛋白GPX4下調(diào),同時(shí)伴隨活性氧(ROS)和脂質(zhì)過氧化水平升高,以及典型的線粒體超微結(jié)構(gòu)損傷。在動(dòng)物模型中,MSC-EVs治療不僅改善了腎功能,還逆轉(zhuǎn)了CH25H/25HC的異常積累及鐵死亡相關(guān)分子的異常表達(dá)。而額外補(bǔ)充25HC,則可部分抵消MSC-EVs的保護(hù)作用,進(jìn)一步證實(shí)CH25H/25HC軸是MSC-EVs發(fā)揮腎臟保護(hù)作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)(圖3)。


圖3 MSC-EVs通過靶向CH25H/25HC軸減輕缺血再灌注誘導(dǎo)的鐵死亡

在體內(nèi)缺血再灌注損傷模型中,MSC-EVs顯著改善小鼠生存狀況和腎功能,減輕腎小管結(jié)構(gòu)損傷。MSC-EVs可有效抑制鐵死亡相關(guān)分子異常表達(dá),降低脂質(zhì)過氧化水平及氧化應(yīng)激反應(yīng),從而緩解腎組織損傷,25HC聯(lián)合干預(yù)消弱MSC-EVs保護(hù)作用,加重腎損傷和鐵死亡。

為闡明MSC-EVs如何抑制CH25H表達(dá),該研究團(tuán)隊(duì)對(duì)MSC-EVs內(nèi)的miRNA進(jìn)行了測(cè)序分析,篩選出高豐度的候選miRNA,并結(jié)合靶基因預(yù)測(cè),鎖定了一個(gè)可調(diào)控CH25H的關(guān)鍵miRNA—miR-26b-5p。通過雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn),證實(shí)miR-26b-5p能夠直接結(jié)合CH25H基因的3′UTR區(qū)域,從而抑制其表達(dá)。進(jìn)一步的功能實(shí)驗(yàn)表明,當(dāng)抑制MSC-EVs中的miR-26b-5p后,MSC-EVs對(duì)CH25H/25HC軸的調(diào)控作用以及對(duì)鐵死亡的抑制能力均顯著減弱。這一結(jié)果明確揭示:miR-26b-5p是MSC-EVs介導(dǎo)代謝調(diào)控與腎小管保護(hù)效應(yīng)的核心功能性分子(圖4)。



圖4 外泌體來源的miR-26b-5p通過調(diào)控 CH25H/25HC 軸抑制腎缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的鐵死亡。在體內(nèi)IRI小鼠模型中,陰性對(duì)照的NC-EVs顯著改善腎功能、減輕腎小管損傷并降低腎損傷標(biāo)志物表達(dá),而miR-26b-5p敲除的inhi-EVs未表現(xiàn)出明顯保護(hù)作用。同時(shí)NC-EVs可有效抑制鐵死亡相關(guān)變化,包括降低脂質(zhì)過氧化水平、減少脂滴積聚并恢復(fù)鐵死亡相關(guān)蛋白ACSL4/GPX4表達(dá),而inhi-EVs則未能發(fā)揮上述作用。

該研究從“代謝調(diào)控”與“鐵死亡”兩個(gè)前沿角度,系統(tǒng)闡明了CH25H/25HC軸在缺血性急性腎損傷中的關(guān)鍵致病作用,首次揭示了MSC-EVs通過遞送miR-26b-5p精準(zhǔn)抑制該代謝軸、從而保護(hù)腎臟的全新機(jī)制(圖5)。


圖5 MSC-EVs通過miR-26b-5p調(diào)控膽固醇代謝抑制腎臟鐵死亡的作用機(jī)

該研究團(tuán)隊(duì)的這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)MSC-EVs治療機(jī)制的理解,更提出了一種以“代謝干預(yù)”為核心的鐵死亡抑制策略。它為缺血性急性腎損傷,乃至其他與鐵死亡相關(guān)的腎臟疾病的精準(zhǔn)治療,提供了新的理論依據(jù)和潛在藥物靶點(diǎn),具有重要的科學(xué)價(jià)值與臨床轉(zhuǎn)化前景。(編輯 崔玉艷 校對(duì) 劉敏 編審 程守勤)

特別聲明:以上內(nèi)容(如有圖片或視頻亦包括在內(nèi))為自媒體平臺(tái)“網(wǎng)易號(hào)”用戶上傳并發(fā)布,本平臺(tái)僅提供信息存儲(chǔ)服務(wù)。

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