給分子“換零件”，一鍵實(shí)現(xiàn)碳環(huán)到雜環(huán)轉(zhuǎn)化

在現(xiàn)代藥物研發(fā)與有機(jī)合成中，飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)被廣泛視為“分子功能的關(guān)鍵開(kāi)關(guān)”。然而，盡管雜環(huán)的重要性早已被認(rèn)識(shí)，如何從簡(jiǎn)單、易得的分子出發(fā)，高效構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的雜環(huán)，仍然是一個(gè)長(zhǎng)期未解的挑戰(zhàn)。一方面，傳統(tǒng)“從頭構(gòu)建”的方法步驟繁多、路徑分散；另一方面，直接對(duì)已有碳環(huán)進(jìn)行“骨架編輯”，尤其是在飽和體系中實(shí)現(xiàn)碳原子向雜原子的精準(zhǔn)替換，則面臨C–C鍵難以斷裂、反應(yīng)選擇性差等關(guān)鍵瓶頸。

針對(duì)這一難題，北京大學(xué)許言研究員團(tuán)隊(duì)提出了一種全新的分子轉(zhuǎn)化策略——“羰基交換”（carbonyl swapping）。該方法以常見(jiàn)的環(huán)酮為統(tǒng)一起點(diǎn)，通過(guò)構(gòu)建關(guān)鍵中間體，實(shí)現(xiàn)羰基位置的“原子級(jí)替換”，從而高效生成多種含氮、氧、硫等雜原子的飽和雜環(huán)結(jié)構(gòu)。這不僅打破了傳統(tǒng)合成路徑的局限，還為復(fù)雜分子的后期修飾與藥物分子優(yōu)化提供了全新工具。相關(guān)成果以“Carbonyl swapping converts cyclic ketones to saturated heterocycles”為題發(fā)表在《Nature》上，Zisheng Xue和 Zhengzhao Lou為共同第一作者。

許言，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院研究員，博士生導(dǎo)師，獨(dú)立PI。2013年本科畢業(yè)于北京大學(xué)，師從王劍波教授與張艷教授。2018年于芝加哥大學(xué)獲得博士學(xué)位，導(dǎo)師為Guangbin Dong教授。2018-21年期間于加州理工學(xué)院開(kāi)展博士后工作，合作導(dǎo)師為Robert H. Grubbs教授。入選海外高層次青年人才項(xiàng)目，于21年8月入職北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院任獨(dú)立PI。發(fā)表論文30余篇，第一或通訊作者論文包括Nature；Macromolecules；Nat. Catal.；JACS； Nat. Chem等。獲Thieme Chemistry Journal Award（2023）、黃廷芳信和青年杰出學(xué)者（2023）、Reaxys PhD Prize, finalist（2019）、Bristol-Myers Squibb Graduate Fellowship in Synthetic Organic Chemistry（2018）、The William Rainey Harper Dissertation Fellowship（2018）、Elizabeth R. Norton Prize for Excellence in Research in Chemistry（2018）等。

研究首先從雜環(huán)的重要性切入（圖1a）。在眾多生物活性分子中，僅僅改變環(huán)中一個(gè)原子的類型，就可能帶來(lái)數(shù)量級(jí)的活性差異。例如，將碳替換為氮或氧，往往會(huì)顯著改變分子的結(jié)合能力和藥理特性。這種“微結(jié)構(gòu)—大功能”的現(xiàn)象，凸顯了開(kāi)發(fā)高效雜環(huán)構(gòu)建方法的重要性。然而現(xiàn)有方法往往依賴不同路線分別合成不同雜環(huán)，缺乏統(tǒng)一性。為此，研究團(tuán)隊(duì)提出“環(huán)轉(zhuǎn)化”策略（圖1b），希望從同一個(gè)碳環(huán)出發(fā)，通過(guò)單原子替換，實(shí)現(xiàn)多種雜環(huán)的發(fā)散式合成，為分子設(shè)計(jì)提供更高自由度。

圖1：雜環(huán)對(duì)藥物活性的影響及羰基替換總體思路

圍繞這一設(shè)想，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了核心反應(yīng)路徑（圖2a）。他們創(chuàng)新性地引入一種雙(芳酰過(guò)氧)縮酮中間體，這種結(jié)構(gòu)能夠在鐵催化條件下依次釋放兩個(gè)氧中心自由基，從而實(shí)現(xiàn)連續(xù)兩次C–C鍵斷裂。伴隨著這一過(guò)程，分子骨架被“拆解并重組”，生成一個(gè)關(guān)鍵的二氯中間體。這個(gè)中間體如同一個(gè)“分子接口”，可以進(jìn)一步與不同親核試劑反應(yīng)，引入多種雜原子。通過(guò)系統(tǒng)優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，酰基的吸電子能力直接影響反應(yīng)效率（圖2b），而最終優(yōu)化條件下，該反應(yīng)甚至可以在無(wú)需分離中間體的情況下完成（圖2c），實(shí)現(xiàn)高效、簡(jiǎn)潔的操作流程。

圖2：關(guān)鍵中間體設(shè)計(jì)、反應(yīng)機(jī)理與條件優(yōu)化

在方法建立之后，研究者對(duì)其適用范圍進(jìn)行了系統(tǒng)驗(yàn)證（圖3）。結(jié)果表明，該策略對(duì)多種官能團(tuán)具有良好兼容性，包括酯、醚、鹵素、酰胺等，甚至對(duì)烯烴和未保護(hù)醇等較為敏感的基團(tuán)也能耐受。更重要的是，該方法不僅適用于簡(jiǎn)單環(huán)酮，還可以作用于復(fù)雜天然產(chǎn)物骨架，如甾體結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)分子的后期骨架重塑。在構(gòu)建含氮雜環(huán)方面，該方法還能夠引入多種胺類試劑，生成具有藥物潛力的復(fù)雜胺類結(jié)構(gòu)，并在手性控制方面表現(xiàn)出高度專一性，為藥物分子設(shè)計(jì)提供了新的可能路徑。

圖3：CO→N轉(zhuǎn)化的底物適用范圍與實(shí)例

進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)展示了該策略的“模塊化擴(kuò)展能力”（圖4）。通過(guò)改變反應(yīng)中引入的親核試劑，可以實(shí)現(xiàn)從同一個(gè)環(huán)酮出發(fā)，構(gòu)建含氧、硫、硒、碲等不同雜原子的多種雜環(huán)結(jié)構(gòu)，甚至還可以生成新的碳骨架。這種“一個(gè)起點(diǎn)，多種終點(diǎn)”的轉(zhuǎn)化模式，大幅提升了分子庫(kù)構(gòu)建的效率。例如，在甾體分子的改造中，該方法能夠快速生成一系列此前難以獲得的雜原子衍生物，為新型藥物分子的探索提供了重要基礎(chǔ)。

圖4：多種雜原子（N/O/S/Se/Te）引入的發(fā)散合成

在此基礎(chǔ)上，研究提出了兩種具有普適意義的合成策略（圖5）。第一種是“構(gòu)環(huán)—替換”：先通過(guò)成熟反應(yīng)構(gòu)建環(huán)酮骨架，再通過(guò)羰基替換引入雜原子；第二種是“官能化—替換”：先對(duì)環(huán)酮進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，再進(jìn)行骨架轉(zhuǎn)化。這種“兩階段策略”極大簡(jiǎn)化了復(fù)雜雜環(huán)的合成路徑，使原本需要多步完成的結(jié)構(gòu)可以通過(guò)統(tǒng)一流程實(shí)現(xiàn)，從而提升合成效率與設(shè)計(jì)靈活性。

圖5：“構(gòu)環(huán)-替換”與“官能化-替換”的兩階段策略

最后，研究還探索了一個(gè)更具前瞻性的方向（圖6）：將C–H氧化與羰基替換相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)“CH?到雜原子”的整體轉(zhuǎn)化。這一概念意味著未來(lái)可以在分子骨架中直接“刪除一個(gè)碳并替換為雜原子”，為分子編輯提供前所未有的自由度。雖然目前仍處于初步驗(yàn)證階段，但其潛力已初現(xiàn)端倪。

圖6：C–H氧化結(jié)合羰基替換，實(shí)現(xiàn)CH?→雜原子轉(zhuǎn)化

小結(jié)

總體來(lái)看，這項(xiàng)研究通過(guò)“羰基交換”這一創(chuàng)新策略，實(shí)現(xiàn)了從環(huán)酮到多種飽和雜環(huán)的統(tǒng)一、高效轉(zhuǎn)化，突破了傳統(tǒng)方法在骨架編輯方面的關(guān)鍵限制。未來(lái)，隨著該方法與更多反應(yīng)體系的結(jié)合，有望在藥物發(fā)現(xiàn)、材料設(shè)計(jì)以及復(fù)雜分子合成等領(lǐng)域發(fā)揮深遠(yuǎn)影響，推動(dòng)有機(jī)合成進(jìn)入一個(gè)更加靈活與精準(zhǔn)的新時(shí)代。