編者按：隨著精準醫(yī)學在實體瘤領域的持續(xù)深化，針對特定分子分型的靶向治療策略正不斷改寫轉移性結直腸癌的臨床實踐。BRAF V600E突變作為該類患者預后不良的關鍵驅(qū)動因素，長期以來面臨靶向藥物可及性有限、傳統(tǒng)化療療效欠佳的困境。從BEACON CRC研究確立恩考芬尼后線治療地位，到BREAKWATER研究將循證邊界拓展至一線治療，標志著這一難治亞型正式邁入精準靶向聯(lián)合治療的新階段。

“藥學新處方”專欄致力于構建聚焦藥物前沿與臨床實踐的專業(yè)內(nèi)容平臺，以學術深度結合臨床實用性為特色，推動藥品知識的科學傳播與合理應用。本期特邀天津市腫瘤醫(yī)院空港醫(yī)院藥學部主任王冬，圍繞恩考芬尼的藥學特性、關鍵臨床證據(jù)、用藥要點及安全性管理策略，旨在為臨床藥師與多學科團隊提供清晰、可操作的藥學信息支持。

一、前言

結直腸癌在我國惡性腫瘤中發(fā)病率居第二位、死亡率居第四位[1]，其中轉移性結直腸癌（mCRC）患者的5年生存率僅為14%左右，顯著低于早期患者[2]。BRAF基因突變是mCRC的重要分子亞型之一，總體發(fā)生率為8%~12%，其中BRAF V600E突變占所有BRAF突變的90%以上，是臨床診療的難點與痛點，此類患者預后較差，既往針對BRAF V600E突變mCRC患者的治療策略主要包括化療聯(lián)合血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑或表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑，但療效有限，中位無進展生存期（PFS）僅為2～4個月，中位總生存期（OS）不足1年，亟需新型治療策略[3]。2025年7月恩考芬尼膠囊（中文商品名：畢太維）和西妥昔單抗的聯(lián)合療法獲批。恩考芬尼作為口服BRAF抑制劑，通過強效抑制BRAF V600E突變激酶活性，阻斷MAPK信號通路異?；罨?，而西妥昔單抗則同時抑制EGFR介導的代償性激活，二者聯(lián)合實現(xiàn)雙通路阻斷，有效克服了單藥治療的耐藥問題。該藥獲批為國內(nèi)BRAF V600E突變型mCRC患者提供了全新的、基于循證醫(yī)學證據(jù)的有效治療選擇，填補了該罕見突變亞型靶向治療的空白，標志著我國結直腸癌精準治療邁出了重要一步。

二、藥品基本信息

通用名稱：恩考芬尼

靶點與機制：高選擇性、ATP競爭性、小分子BRAF抑制劑，在BRAF V600E突變的腫瘤細胞中具有抗增殖和凋亡活性。通過抑制BRAF激酶來阻斷MAPK信號通路，從而抑制腫瘤細胞的增殖和擴散。

獲批時間：2025年7月（中國國家藥品監(jiān)督管理局，NMPA）

獲批適應癥：和西妥昔單抗的聯(lián)合療法已獲得NMPA批準，用于既往接受過系統(tǒng)治療的BRAF V600E突變型轉移性結直腸癌（mCRC）成人患者。

三、關鍵臨床證據(jù)解讀

1.針對既往接受一至兩種既往治療方案的BRAF V600E突變陽性轉移性

研究（NCT02928224）研究為一項隨機、開放標簽、陽性對照的多中心試驗，入組患者均為既往接受過一或兩線治療后出現(xiàn)疾病進展的BRAF V600E突變陽性mCRC患者。

FDA批準時公布的結果：

●試驗組的中位OS為8.4個月（95%CI: 7.5–11.0），對照組為5.4個月（95%CI: 4.8–6.6），風險比（HR）為0.60（95%CI: 0.45–0.79，p=0.0003）。

●中位PFS方面，試驗組為4.2個月（95%CI: 3.7–5.4），對照組為1.5個月（95%CI: 1.4–1.7），HR為0.40（95%CI: 0.31–0.52，p<0.0001）。

●ORR分別為20%（95%CI: 13%–29%）和2%（95%CI: 0%–7%）。

試驗組的中位DoR為6.1個月（95%CI: 4.1–8.3），對照組尚未達到（95%CI: 2.6–未達到）。

2.中國人群數(shù)據(jù)

研究旨在證明BEACON CRC關鍵性研究的方案在中國人群中的同等療效。治療共分為兩個隊列：①隊列1：恩考芬尼 300 mg po QD，西妥昔單抗 400 mg/m2iv+ 250 mg/m2 iv QW；②隊列2：伊立替康/FOLIFIRI+西妥昔單抗方案。隊列1和隊列2按照2:1隨機分組。2024 年ASCO年會公布了中國橋接試驗NAUTICAL CRC的結果，與全球BEACON CRC研究的結果一致。恩考芬尼組PFS為4.2個月，中位OS為11.6個月，≥3 級治療相關不良事件（TRAE）的發(fā)生率分別為 24.6%，最常見的TRAE為皮疹。

3.BRAF V600E突變mCRC一線治療

年2月24日FDA正式批準恩考芬尼聯(lián)合西妥昔單抗及基于氟尿嘧啶的化療方案（含mFOLFOX6、FOLFIRI），用于經(jīng)確認的BRAF V600E突變mCRC成人患者的一線治療。該藥獲批主要依據(jù)BREAKWATER研究中期數(shù)據(jù)及2026年ASCO會議對該臨床試驗的補充更新。該研究納入既往未經(jīng)全身治療的BRAF V600E突變mCRC患者，以1:1:1的比例隨機分配至3組接受恩考芬尼+西妥昔單抗（EC）、EC+mFOLFOX6或醫(yī)生選擇的標準治療（多為含貝伐單抗的多種化療方案）。EC+mFOLFOX6組和標準治療組的中位PFS為12.8個月，中位OS為30.3個月，均較其他兩組患者有明顯提高。三聯(lián)方案的安全性特征與各單藥一致，未出現(xiàn)新的安全性信號。

圖1.BREAKWATER研究PFS數(shù)據(jù)

圖2.BREAKWATER研究OS數(shù)據(jù)

四、藥物使用要點

●本品聯(lián)合西妥昔單抗治療前，須通過國家藥監(jiān)局批準的檢測方法進行BRAF V600E突變檢測，確認為BRAF V600E突變陽性的患者方可接受治療。不適用于治療野生型BRAF CRC患者。

●用法用量：本品的推薦劑量為300 mg（4粒75 mg膠囊），每日一次。本品需聯(lián)合西妥昔單抗治療，直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的毒性反應。口服用藥。整粒用水送服。恩考芬尼可與或不與食物同服。葡萄柚汁應避免與恩考芬尼合用。

●漏服處理：如患者漏服一劑恩考芬尼，僅應在距下一次服藥大于12小時的情況下按原劑量補服一次。如患者服用恩考芬尼后出現(xiàn)嘔吐，無需補服，應按計劃時間服用下一劑藥物。

●特殊人群：老年患者、輕度、中度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量。輕度肝功能損害（Child-Pugh A級）患者應慎用恩考芬尼（給藥方案為300 mg，每日一次）。暫無中度（Child-Pugh B級）或重度（Child-Pugh C級）肝功能損害患者的用藥建議。

五、安全性管理要點

最常見不良反應（>25%）為：疲勞、惡心、腹瀉、痤瘡樣皮炎、腹痛、關節(jié)痛/骨骼肌肉疼痛、食欲減退、皮疹和嘔吐。接受恩考芬尼聯(lián)合西妥昔單抗治療的患者中導致恩考芬尼暫停給藥的不良反應的發(fā)生率為33%；最常見的不良反應包括嘔吐（4%）、疲勞（4%）、惡心（4%）、發(fā)熱（3%）和腹瀉（3%）。

六、藥物相互作用

七、結語

恩考芬尼作為一種口服小分子BRAF激酶抑制劑，為原本預后極差的特定突變類型癌癥患者帶來了顯著的生存獲益，已逐漸邁入一線標準治療方案。它的出現(xiàn)為這類患者帶來了全新的精準治療選擇，也推動了臨床團隊與藥師在靶向治療管理上的深入探索。藥師應充分發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，在確保聯(lián)合用藥精準匹配的基礎上，主動做好不良反應的監(jiān)測與患者教育。

參考文獻：（可上下滑動查看）

1.Ros J, Baraibar I, Sardo E, et al. BRAF, MEK and EGFRinhibition as treatment strategies in BRAF V600E metastatic colorectal cancer. Ther Adv Med Oncol. 2021;13:1758835921992974.

2.Elez E, Yoshino T, Shen L, et al. Encorafenib, Cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2025 Jun 26;392(24):2425-2437.

3.Kopetz S, Wasan HS, Yoshino T, et al. BREAKWATER: Primary analysis of first-line (1L) encorafenib + cetuximab (EC) + FOLFIRI in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC). 2026 ASCO GI, abstr 13.

本內(nèi)容來自于海南國際醫(yī)藥創(chuàng)新聯(lián)合基金會的「藥學新處方項目」

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