2026年4月29日，美國專利商標局正式授予Denovo Biopharma專利號為12,612,261的知識產權，專利名稱為“用于評估神經遞質轉運體抑制劑療效的組合物和方法”。該專利的核心是DGM4——一個通過Denovo的人工智能和大數據驅動的Denovo基因組標志物平臺發現的新型基因生物標志物，用于指導DB104治療難治性抑郁癥。

值得一提的是，與大多數獲批的伴隨診斷基于已知生物標志物不同，DGM4是一個完全新穎的生物標志物——它是Denovo利用存檔的liafensine治療患者樣本獨立發現的。該專利將DB104的知識產權保護期延長至2043年，比傳統基于化合物組成的專利保護提供了更長的市場獨占期。

關鍵生物標志物：ANK3基因與DGM4

DGM4本質上是位于ANK3基因內部的一個單核苷酸多態性（SNP）。ANK3基因編碼一種主要在神經系統中表達的支架蛋白——錨蛋白G，它通過調節細胞膜蛋白（如離子通道）的定位與功能，在神經元信號傳導中起重要作用。

全基因組關聯研究已反復證實，ANK3基因的變異與雙相障礙、精神分裂癥、孤獨癥譜系障礙等多種神經精神疾病的易感性增高有關。

Denovo的研究團隊利用既往liafensine臨床試驗中存檔的患者DNA樣本，通過其專有的人工智能輔助全基因組掃描平臺進行分析，首次發現ANK3基因中的一個特定SNP（rs12217173，即DGM4）與liafensine的療效之間存在強相關性——約20%的受試者為ANK3陽性，這個亞組表現出了對liafensine的確切療效。

藥物概況：Liafensine（DB104）的前世今生

Liafensine是一個首創的三重再攝取抑制劑，同時靶向5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的轉運體。與目前臨床上主流的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑不同，liafensine的作用機制更寬——同時覆蓋了多巴胺系統。多巴胺通路在獎賞、動機和快感體驗中扮演核心角色，而快感缺失正是難治性抑郁癥患者中極為突出且頑固的癥狀之一。

Liafensine最初由Albany Molecular Research, Inc.（現為Curia）授權，此前由百時美施貴寶進行開發。Denovo于2017年獲得liafensine的全球獨家開發、生產和商業化權利，隨后利用其獨有的DGM生物標志物發現平臺，在BMS的存檔樣本中挖掘出DGM4（ANK3）作為預測性生物標志物。

前瞻性驗證：ENLIGHTEN關鍵性2b期試驗

基于回顧性分析的結果，研究團隊啟動了ENLIGHTEN研究——這是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的IIb期關鍵性試驗，在美國、加拿大和中國的58個研究中心開展。研究共納入189例確認ANK3陽性的TRD患者，按1:1:1隨機分配至liafensine 1mg組、2mg組或安慰劑組，每日口服一次，治療42天。

主要終點：第42天MADRS總分自基線變化，liafensine組（1mg+2mg合并）平均下降15.4分（±0.9），安慰劑組下降11.0分（±1.3），兩者相差4.4分（95%CI：-7.6至-1.3，P=0.006），標準化效應量為0.42，兼具臨床意義與統計學顯著性。1mg和2mg劑量組分別與安慰劑比較，差異分別為4.4分（P=0.02）和4.5分（P=0.02），效應量分別為0.41和0.44，兩個劑量療效相當，且1mg耐受性更優。

起效速度：治療僅1周時，liafensine組MADRS評分改善已顯著優于安慰劑組，提示藥物起效較快（盡管作者指出該結果可能受初始安慰劑效應放大影響）。

次要終點：CGI-S評分liafensine組下降1.5分，安慰劑組下降1.1分（差異0.4分，P值未報告但總體顯著）；CGI-I評分為2.3分，優于安慰劑組的2.9分；Sheehan殘疾量表評分下降9.2分，優于安慰劑組的6.8分（差異2.4分）。以上所有次要終點均觀察到統計學顯著改善。

ENLIGHTEN研究的整體結果于2025年9月10日在線發表于《美國醫學會雜志·精神病學》（JAMA Psychiatry，影響因子15.9），首都醫科大學附屬北京安定醫院王剛教授為第一作者及共同通訊作者。該研究正式論文題為《ANK3作為liafensine治療難治性抑郁癥的新型遺傳生物標志物：ENLIGHTEN隨機臨床試驗》。

難治性抑郁癥：一個亟待滿足的臨床痛點

重度抑郁癥是全球最常見的致殘性精神疾病之一，全球約有2.8億人受其困擾。在中國，之前一項由國家衛生主管部門主導的2013-2015年全國橫斷面流行病學調查表明，MDD的12個月患病率為3.6%，終生患病率為6.9%，是我國疾病負擔的重要來源之一。

難治性抑郁癥是MDD中尤為棘手的亞型，通常定義為至少兩種不同類別的抗抑郁藥物充分治療失敗。STAR*D研究的結果表明，約30%-55%的MDD患者最終符合TRD標準。在中國，2022年基于兩家主要精神衛生機構電子健康檔案數據的回顧性隊列研究發現，中國MDD患者中的TRD一年發病率約為5.2%-7.7%；如果采用統一定義，國內抑郁人群中TRD患病率約為11.1%。

在中國，目前尚無任何一款藥物獲得國家藥品監督管理局批準用于TRD的治療。全球范圍內獲準用于TRD的藥物也非常有限，主要為奧氮平-氟西汀聯合制劑和艾司氯胺酮。大多數在研TRD新藥為致幻劑類藥物，常伴隨嚴重不良事件，且需要在有資質的醫療機構中接受長達數小時的嚴格監控才能使用。

在這一背景下，liafensine作為一種非致幻的口服藥物，在ANK3陽性患者中顯示出明確的療效和良好安全性，具有顯著的臨床價值和填補空白的潛力。

突破意義與未來展望

ENLIGHTEN研究的結果標志著精神病學領域首個成功的前瞻性遺傳生物標志物指導藥物臨床試驗，也是精準醫療在精神疾病領域應用的重要里程碑。

中國研究者在其中發揮了主導作用——研究的第一作者和共同通訊作者來自首都醫科大學附屬北京安定醫院，全部58個研究中心中有相當數量的中國中心參與。

基于ENLIGHTEN研究的成功，liafensine已獲得美國FDA快速通道認定。該公司僅需再完成一項關鍵性研究，即可針對ANK3陽性TRD患者提交新藥上市申請。

目前，liafensine已進入III期臨床開發階段。這一進展不僅為TRD的治療打開了新的窗口，更預示著精神疾病新藥研發范式從傳統的“千人一藥”向“患者分型、生物標志物引導”的轉變邁出了實質性的一步。

參考文獻

1. Denovo announces issuance of U.S. patent of novel genetic biomarker ANK3 (DGM4?) for liafensine (DB104). News release. April 29, 2026. Accessed April 29, 2026.

2. Wang G, Aguado M, Spear MA, et al. ANK3 as a novel genetic biomarker for liafensine in treatment-resistant depression: the ENLIGHTEN randomized clinical trial. JAMA Psychiatry.2025;82;(12):1186-1194.

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