從創新研發到臨床應用，先天性耳聾治療迎重大突破！

日前

復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院

舒易來教授領銜的

先天性耳聾基因

治療多中心臨床研究

在《自然》（Nature）

雜志在線發表

這項針對OTOF先天性耳聾的

基因治療研究

發布了長達2.5年的結果

還找到了預判治療效果的

核心生物標志物

這項在全球耳聾基因治療領域

開展最早、納入患者最多、

隨訪時間最長的臨床研究

覆蓋了9個月至32歲的患者

從創新研發到臨床應用

為先天性耳聾治療打開全新局面

無聲之痛，

2600萬患者的困境，多年無藥可解

據統計，全球先天性耳聾患者達2600萬，其中由OTOF基因突變引起的DFNB9型耳聾，是最嚴重的類型之一。“這類患者往往一出生就伴有雙側重度至完全感音神經性耳聾，聽不到聲音，就無法形成語言，進而影響認知發育，生活在無聲世界里?！?/strong>團隊成員、復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院耳鼻喉科主任醫師、教授舒易來表示，長期以來，先天性耳聾沒有任何獲批的治療藥物。

為打破這一局面，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來、李華偉團隊深耕耳聾基因治療領域多年，牽頭攻克了一系列關鍵技術難題，成功研發出安全有效的OTOF基因治療藥物體系。“我們的目標很簡單，就是讓這些天生失聰的人，能像正常人一樣聽見聲音、開口說話?！?/strong>舒易來介紹，2022年，團隊率先開展全球首個先天性耳聾基因治療臨床試驗，成功讓耳聾患者恢復聽力、言語和聲源定位能力，相關成果于2024年發表在《柳葉刀》（The Lancet）、《自然-醫學》（Nature Medicine）等期刊，并被《柳葉刀》選為封面導讀，國際同行評價其“為耳聾治療提供了范式變革”。

多中心聯手攻關，跨年齡段驗證奇效

在前期研發和臨床試驗的基礎上，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院牽頭，聯合北京協和醫院、四川大學華西醫院等全國7家三甲醫院，共同開展更大規模的多中心臨床試驗，進一步驗證療法的適用性與長效性。“我們納入了9個月嬰兒到32歲成人的42名患者，覆蓋嬰幼兒、兒童、青少年與成人，希望全面探究治療效果，讓這項技術能惠及更多群體?！?/strong>團隊成員、眼耳鼻喉科醫院耳鼻喉科主治醫師程曉婷表示，研究團隊開展了長達2.5年的持續跟蹤隨訪，系統記錄每一位患者的聽力恢復、言語能力變化，首次完整梳理出聽力與言語改善的長期規律。

臨床數據交出了一份亮眼答卷，整體治療有效率達90%，患者聽力水平呈現持續穩定上升趨勢。核心聽力指標改善顯著，患者聽覺腦干反應（ABR）平均閾值從給藥前的>97 dB nHL，提升至隨訪2.5年時的42 dB nHL；多頻穩態誘發電位（ASSR）閾值從>96 dB nHL，改善至44 dB nHL；行為測聽閾值從>96 dB HL，優化至37 dB HL。“隨訪達2.5年的有效患者中，100%能聽清日常交談，57%能捕捉圖書館級別的輕微背景音，43%能聽見耳語?！?/strong>團隊成員、眼耳鼻喉科醫院耳鼻喉科博士生蔣羅穎說。

令人振奮的是，這項研究證實基因治療對成年先天性耳聾患者同樣有效，這一結果打破了行業固有認知。3名20歲以上成年患者中，2人聽力明顯改善：32歲患者治療1年后，ABR聽力閾值提升27 dB nHL；20歲患者治療13周后，ABR閾值提升20 dB nHL，證實了基因治療對成年耳聾患者的價值。

團隊還首次鎖定三大影響療效的關鍵因素，為精準施治提供科學依據。一是年齡，0.5至3歲低齡患兒治療有效率達100%，未成年患者獲益更顯著；二是畸變產物耳聲發射（DPOAE），作為評估耳蝸外毛細胞功能的重要指標，給藥前在更多頻率引出DPOAE反應的患者，治療后聽力恢復效果更好；三是基因突變類型，它會影響行為學測聽閾值的恢復程度，但不影響治療是否有效。相關發現為臨床選擇合適患者、制定個性化方案提供了依據。

全鏈條體系護航，安全長效惠及患者

聽力的穩步恢復，徹底改寫了患者的人生軌跡。“伴隨聽力好轉，孩子們慢慢開口說話，尤其是嘈雜環境中的言語識別能力持續提升，真正實現自然聽覺，順利融入學習、工作和社交生活。”團隊成員、眼耳鼻喉科醫院副研究員陳玉鑫表示，更令人安心的是，這項基因治療表現出良好的長期安全性，所有參與患者均未出現劑量限制性毒性和嚴重不良事件，為后續臨床普及應用筑牢了安全底線。

亮眼療效的背后，是舒易來、李華偉團隊多年打磨的完整耳聾基因治療技術體系。針對OTOF基因序列過大、單一載體無法遞送的行業難題，團隊創新采用雙AAV載體拆分遞送策略，精準實現耳蝸內目標基因的重組表達；搭配自主研發的精準微創耳部給藥路徑與專用器械，解決了耳蝸位置深、靶向給藥難的臨床痛點，同時通過基因編輯技術實現精準修復，全程兼顧療效與安全性。

憑借領先成果，團隊還牽頭聯合中國、西班牙、英國、美國、韓國和德國等6國46位專家，制定全球首個先天性耳聾基因治療國際專家共識，為全球該領域規范化發展提供統一標準，讓中國方案走向世界。

“醫院正全力支持團隊持續研發和優化方案，拓展至更多耳聾類型以及視覺、嗅覺等領域?！?/strong>眼耳鼻喉科醫院院長周行濤表示，醫院已獲批上海市罕見病基因編輯與細胞治療重點實驗室，未來將依托這一平臺，合力推動基因治療、細胞治療等先進技術在更多疾病領域落地應用，讓前沿科技造福更多患者。

復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授、李華偉教授，哈佛大學醫學院Zheng-Yi Chen教授、北京協和醫院馮國棟教授、中南大學湘雅二院汪芹教授、重慶市人民醫院袁偉教授，四川大學華西醫院趙宇教授、南昌大學第一附屬醫院熊園平教授、南華大學附屬第二醫院石大志教授為該論文的共同通訊作者。復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院蔣羅穎博士生、程曉婷主治醫師、呂俊住院醫師、陳玉鑫副研究員、陳小蘊博士生，鄭州大學第一附屬醫院翟榮群主治醫師，北京協和醫院張立芹主治醫師為該論文的共同第一作者。

編輯：周夢真

資料：復旦大學

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