對(duì)于晚期實(shí)體瘤患者而言，最沉重的時(shí)刻莫過(guò)于聽(tīng)到“標(biāo)準(zhǔn)治療失敗了”。手術(shù)、放療、化療、靶向藥……一輪又一輪的治療之后，腫瘤仍在進(jìn)展。尤其是滑膜肉瘤（一種約占所有軟組織肉瘤5%–10%的罕見(jiàn)惡性腫瘤）、尿路上皮癌、頭頸部腫瘤、肺鱗癌以及卵巢癌這五類(lèi)患者，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后的治療選擇尤為有限。

轉(zhuǎn)移性滑膜肉瘤的5年生存率僅約20%，而晚期卵巢癌、尿路上皮癌、頭頸部腫瘤和肺鱗癌一旦經(jīng)多線治療后進(jìn)展，后續(xù)治療幾乎“無(wú)藥可用”。然而，就在這樣的至暗時(shí)刻，一種全新的抗癌策略正在走近——它不是傳統(tǒng)的化療藥物，也不是常見(jiàn)的PD-1抑制劑，而是一種能精準(zhǔn)“鎖死”癌細(xì)胞的個(gè)性化細(xì)胞療法。

目前，一項(xiàng)名為 “YK1101細(xì)胞注射液用于治療HLA-A*11:01陽(yáng)性，表達(dá)MAGE-A4的晚期實(shí)體瘤Ⅰ期臨床研究” 的臨床試驗(yàn)已在北京正式啟動(dòng)，面向五類(lèi)特定實(shí)體瘤患者敞開(kāi)大門(mén)。

圖源攝圖網(wǎng)（已獲授權(quán)）

什么是TCR-T療法？為什么它能“跨癌種”作戰(zhàn)？

顛覆傳統(tǒng)的關(guān)鍵認(rèn)知

在傳統(tǒng)腫瘤治療中，同一種藥物往往只對(duì)某一種特定癌種有效。比如，針對(duì)特定基因突變的靶向藥，只在肺癌或乳腺癌等特定癌種中使用。

但免疫系統(tǒng)的運(yùn)作邏輯不同。T細(xì)胞——我們體內(nèi)真正的“抗癌主力軍”——識(shí)別癌細(xì)胞的方式，不依賴(lài)“癌種身份”，而依賴(lài)癌細(xì)胞表面呈現(xiàn)的特定抗原。就像安檢員不看你是誰(shuí)，只看你身上有沒(méi)有攜帶危險(xiǎn)物品。

YK1101療法的核心，就是通過(guò)基因工程改造患者自身的T細(xì)胞（TCR-T），給它們裝上專(zhuān)門(mén)識(shí)別MAGE-A4抗原的“高精度掃描儀”，讓它們能夠精準(zhǔn)鎖定并摧毀表達(dá)MAGE-A4的癌細(xì)胞，不受癌種限制。

TCR-T：比CAR-T更適合實(shí)體瘤的“導(dǎo)彈系統(tǒng)”

很多人聽(tīng)說(shuō)過(guò)CAR-T細(xì)胞療法，它在血液瘤（如白血病、淋巴瘤）中取得了巨大成功。但當(dāng)CAR-T用于實(shí)體瘤時(shí)，屢屢碰壁。原因在于，實(shí)體瘤的免疫微環(huán)境復(fù)雜，且CAR-T只能識(shí)別癌細(xì)胞表面的蛋白，而實(shí)體瘤表面可供識(shí)別的特異性靶點(diǎn)非常有限。

T細(xì)胞受體基因工程改造的T細(xì)胞（T cell receptor-gene engineered T cells, TCR-T）療法則不同。它能夠識(shí)別細(xì)胞內(nèi)部的抗原——這意味著它能看到更廣泛的靶點(diǎn)，更適合攻擊實(shí)體瘤。TCR細(xì)胞與CAR-T細(xì)胞類(lèi)似，都是通過(guò)基因工程改造T細(xì)胞來(lái)表達(dá)受體，但TCR細(xì)胞能夠識(shí)別細(xì)胞內(nèi)的抗原，而不僅僅是細(xì)胞表面的物質(zhì)，這為攻擊癌細(xì)胞開(kāi)辟了全新的途徑。

MAGE-A4：一個(gè)理想的“通用路標(biāo)”

MAGE-A4（黑色素瘤相關(guān)抗原4）是一種癌-睪丸抗原。這類(lèi)抗原有一個(gè)關(guān)鍵特征：在正常組織中幾乎不表達(dá)（除胎盤(pán)和睪丸等免疫豁免部位外），但在多種實(shí)體瘤中高表達(dá)。MAGE-A4在各瘤種中的表達(dá)數(shù)據(jù)令人矚目。據(jù)一項(xiàng)在北美和歐洲31家研究中心開(kāi)展的大型分析研究顯示：滑膜肉瘤中MAGE-A4陽(yáng)性率最高（約70%），其次尿路上皮癌約為32%，卵巢癌約為24%，頭頸部癌約為22%，非小細(xì)胞肺癌約為14%。另一篇發(fā)表于《International Journal of Cancer》的研究也報(bào)道，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中MAGE-A4表達(dá)率可高達(dá)60%。此外另外一項(xiàng)研究中，MAGE-A4陽(yáng)性率在卵巢漿液性癌中可達(dá)57%。

為什么MAGE-A4適合做TCR-T的靶點(diǎn)？

安全性高：在正常組織中幾乎不表達(dá)，脫靶毒性風(fēng)險(xiǎn)低。

覆蓋癌種廣：滑膜肉瘤、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌（特別是肺鱗癌）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、尿路上皮癌、食管癌等多種實(shí)體瘤中均可檢測(cè)到。

HLA-A*11:01：為什么“天選之子”是中國(guó)患者？

YK1101還有一個(gè)特別適合中國(guó)患者的優(yōu)勢(shì)——它要求患者攜帶HLA-A*11:01基因分型。

HLA（人類(lèi)白細(xì)胞抗原）是我們免疫細(xì)胞識(shí)別外來(lái)細(xì)胞的“身份證”。TCR-T細(xì)胞回輸后，需要通過(guò)HLA分子來(lái)識(shí)別癌細(xì)胞。這就好比一把鑰匙（TCR）需要匹配特定的鎖（HLA），才能打開(kāi)癌細(xì)胞的門(mén)。

多項(xiàng)獨(dú)立研究數(shù)據(jù)顯示，HLA-A*11:01是中國(guó)人群中最常見(jiàn)的HLA等位基因之一。這意味著，YK1101是為中國(guó)人群“量身定制”的TCR-T療法——約五分之一的中國(guó)患者直接攜帶這一基因分型，具備使用這款療法的“資格證”。

同類(lèi)產(chǎn)品已獲驗(yàn)證，TCR-T療法前景可期

全球首款MAGE-A4靶向TCR-T的數(shù)據(jù)

全球首款獲批用于實(shí)體瘤的TCR-T細(xì)胞療法Tecelra（afami-cel），正是靶向MAGE-A4抗原，于2024年8月獲美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)，用于經(jīng)化療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性滑膜肉瘤成人患者。

截圖源自businesswire官網(wǎng)

Afami-cel也是首款TCR-T療法，具有重要的里程碑意義。值得一提的是，這也是十多年來(lái)治療滑膜肉瘤的首個(gè)有效療法。

該試驗(yàn)中的滑膜肉瘤患者均患有晚期轉(zhuǎn)移性疾病，接受過(guò)中位線為3線的系統(tǒng)性治療。此次數(shù)據(jù)強(qiáng)化了Afami-cel的臨床療效和可接受的安全性，截止到2022年8月29日數(shù)據(jù)截取：

總共52例患者[44例滑膜肉瘤，8例黏液樣/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤（MRCLS）]接受了Afami-cel治療，客觀緩解率為36.5%（其中滑膜肉瘤為38.6%，MRCLS為25.0%），疾病控制率為88.4%。滑膜肉瘤的緩解中位持續(xù)時(shí)間約為12個(gè)月。最新生存分析顯示，中位隨訪時(shí)間為27.8個(gè)月時(shí)，中位持續(xù)反應(yīng)時(shí)間為11.6個(gè)月。

晚期滑膜肉瘤的歷史結(jié)果很差，二線治療的客觀緩解率較低，并且先前接受過(guò)兩次或兩次以上治療的患者的總生存期不到12個(gè)月。該試驗(yàn)達(dá)到了其主要療效終點(diǎn)，并已在2023年結(jié)締組織腫瘤學(xué)會(huì) (CTOS) 年會(huì)上公布。在經(jīng)過(guò)大量預(yù)先治療的晚期滑膜肉瘤患者中，客觀緩解率為39%，中位生存期約為17個(gè)月，優(yōu)于歷史對(duì)照數(shù)據(jù)。接受Afami-cel治療有緩解的晚期滑膜肉瘤患者中，70%的人在治療兩年后仍然存活。這對(duì)于2類(lèi)既往無(wú)藥可用的難治性肉瘤患者是巨大的生存突破。

該研究中患者的入組條件為MAGE-A4陽(yáng)性且HLA-A*02:01等亞型陽(yáng)性，與YK1101針對(duì)HLA-A*11:01陽(yáng)性患者的定位遙相呼應(yīng)。

這對(duì)YK1101意味著什么？ 同類(lèi)靶點(diǎn)的TCR-T療法已經(jīng)驗(yàn)證了臨床價(jià)值，YK1101在相似的科學(xué)路徑上前行。此外，針對(duì)MAGE-A4靶點(diǎn)的TCR-T相關(guān)研究仍在不斷拓展。一項(xiàng)發(fā)表在 《Nature Medicine》上的I期試驗(yàn)也顯示，針對(duì)MAGE-A4的TCR-T療法在滑膜肉瘤中展現(xiàn)了令人鼓舞的療效。

新一代MAGE-A4靶向療法持續(xù)突破

除了細(xì)胞療法，針對(duì)MAGE-A4靶點(diǎn)的雙特異性分子療法也在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出積極數(shù)據(jù)。2025年11月，Immatics公司公布了其MAGEA4/8雙特異性分子IMA401的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在80例既往接受過(guò)多線治療（中位線數(shù)3線）的復(fù)發(fā)/難治性實(shí)體瘤患者中：

在頭頸癌亞組（≥1mg劑量組）中，確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）為25%（2/8）。

在黑色素瘤亞組中cORR為29%（2/7），同時(shí)在鱗狀非小細(xì)胞肺癌中也觀察到有前景的臨床活性。此外，安全性方面，總體耐受性良好。

這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步佐證了MAGE-A4作為泛癌種治療靶點(diǎn)的潛力，也為YK1101的臨床試驗(yàn)提供了有力的科學(xué)背景支持。

如今，這款抗癌療法終于正式啟動(dòng)臨床了！國(guó)內(nèi)患者現(xiàn)可通過(guò)無(wú)癌家園醫(yī)學(xué)部，了解詳細(xì)的入排標(biāo)準(zhǔn)，或初步評(píng)估是否符合參加資格。

五類(lèi)癌癥患者，為什么需要關(guān)注YK1101？

YK1101的I期臨床試驗(yàn)重點(diǎn)招募5類(lèi)晚期實(shí)體瘤患者。以下逐一分析每類(lèi)癌種患者面臨的困境與YK1101帶來(lái)的新希望。

滑膜肉瘤：TCR-T最成熟的戰(zhàn)場(chǎng)

滑膜肉瘤是一種罕見(jiàn)的軟組織肉瘤，好發(fā)于青少年和年輕成人，年發(fā)病率雖低但惡性程度高。晚期滑膜肉瘤患者中位生存期僅約16.2個(gè)月。滑膜肉瘤的特征性基因融合SS18-SSX使其具有獨(dú)特的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，且MAGE-A4在該瘤種中的陽(yáng)性率較高，是最適合TCR-T療法的實(shí)體瘤之一。

YK1101的意義：從已經(jīng)獲批的Tecelra數(shù)據(jù)來(lái)看，TCR-T療法在滑膜肉瘤中取得了39%的客觀緩解率，這是實(shí)體瘤細(xì)胞療法中極其亮眼的成績(jī)。YK1101采用相同的MAGE-A4靶點(diǎn)策略，為滑膜肉瘤患者帶來(lái)了新的治療選項(xiàng)。該I期臨床試驗(yàn)的招募對(duì)象包括經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗或復(fù)發(fā)的滑膜肉瘤患者。

卵巢癌：三個(gè)“70%”的困局

卵巢癌被稱(chēng)為“沉默的殺手”。臨床上有一個(gè)著名的“三個(gè)70%”：約70%的患者確診時(shí)已是晚期（III期或IV期）；約70%的患者在初次治療后3年內(nèi)復(fù)發(fā)；約70%的患者最終在5年內(nèi)死亡。晚期卵巢癌患者經(jīng)過(guò)多線化療后耐藥情況普遍，后續(xù)治療選擇極為有限。

YK1101的意義：研究顯示，MAGE-A4在卵巢癌中的表達(dá)率高達(dá)64%。這意味著相當(dāng)比例的卵巢癌患者體內(nèi)存在YK1101可識(shí)別的靶點(diǎn)。在同類(lèi)MAGE-A4靶向雙特異性分子的I期臨床試驗(yàn)中，3例卵巢癌患者中觀察到2例確認(rèn)緩解（2/3），為該靶點(diǎn)在婦科腫瘤中的應(yīng)用提供了積極信號(hào)。

肺鱗癌：靶點(diǎn)稀缺的“硬骨頭”

肺鱗癌是非小細(xì)胞肺癌的第二大亞型，與肺腺癌不同，肺鱗癌中驅(qū)動(dòng)基因突變（如EGFR、ALK等）的發(fā)生率很低，因此靶向治療的選擇很少。這類(lèi)患者主要依賴(lài)化療和免疫治療，一旦耐藥后往往面臨“無(wú)藥可用”的局面。

YK1101的意義：一項(xiàng)發(fā)表于2025年《Frontiers in Oncology》雜志的研究顯示，MAGE-A4蛋白在鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者中的陽(yáng)性率達(dá)64%，與卵巢漿液性癌并列為該研究隊(duì)列中陽(yáng)性率最高的實(shí)體瘤類(lèi)型。兩篇獨(dú)立的學(xué)術(shù)研究共同證實(shí)了這一點(diǎn)——MAGE-A4在鱗狀非小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)。IMA401雙特異性分子在鱗狀非小細(xì)胞肺癌中觀察到有前景的臨床活性，進(jìn)一步驗(yàn)證了該靶點(diǎn)在肺鱗癌中的治療價(jià)值。

頭頸腫瘤（非鼻咽癌）：免疫治療耐藥后的破局

頭頸鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）是全球第六大常見(jiàn)惡性腫瘤。近年來(lái)，PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被納入標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但仍有大量患者對(duì)免疫治療原發(fā)耐藥或在治療后出現(xiàn)獲得性耐藥。

YK1101的意義：MAGE-A4在頭頸鱗狀細(xì)胞癌中的陽(yáng)性率達(dá)62%。IMA401在頭頸癌中的確認(rèn)緩解率為25%（2/8），證明在該靶點(diǎn)上藥物可以繞過(guò)PD-1/PD-L1通路的耐藥機(jī)制，從全新維度攻擊癌細(xì)胞。對(duì)于免疫治療失敗的頭頸癌患者，Y尿路上皮癌：PD-1耐藥后的“第二戰(zhàn)場(chǎng)”。

尿路上皮癌：PD-1耐藥后的“第二戰(zhàn)場(chǎng)”

尿路上皮癌是膀胱癌最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，晚期患者預(yù)后較差。盡管PD-1/PD-L1免疫治療和新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的出現(xiàn)改善了部分患者的預(yù)后，但耐藥后的治療選擇依然有限。

YK1101的意義：尿路上皮癌是MAGE-A4高表達(dá)的癌種之一。在臨床研究中，尿路上皮癌被明確列為該TCR-T療法的入選癌種。對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期尿路上皮癌患者，YK1101提供了一個(gè)全新的探索性治療機(jī)會(huì)。

患者招募：尋找適合的受試者

目前該項(xiàng)目在中國(guó)的臨床招募（北京等）已經(jīng)啟動(dòng)。

主要納入標(biāo)準(zhǔn)：

• 年齡18-70歲，性別不限；
• 經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的晚期實(shí)體瘤患者，包括但不限于滑膜肉瘤、粘液樣脂肪肉瘤、尿路上皮癌、食管胃交接處癌、卵巢癌、食管鱗癌、頭頸部腫瘤（非鼻咽癌）、非小細(xì)胞肺鱗癌、三陰乳腺癌等；
• 經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案治療后失敗/復(fù)發(fā)，或不耐受標(biāo)準(zhǔn)治療；
• HLA分型檢測(cè)為A*11:01陽(yáng)性；
• 腫瘤組織MAGE-A4免疫組化染色陽(yáng)性（≥2+且比例≥30%）；
• 至少有一個(gè)可測(cè)量的腫瘤病灶；
• ECOG體能評(píng)分0–1分。

核心排除標(biāo)準(zhǔn)（部分）：

• 有癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者；
• HIV、梅毒、活動(dòng)性HBV或HCV感染者；
• 妊娠或哺乳期女性。

患者可以先將病理報(bào)告、治療經(jīng)歷及出院小結(jié)等資料提交至無(wú)癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）進(jìn)行初步評(píng)估。

未來(lái)展望：TCR-T療法是個(gè)全新的治療選擇

對(duì)于滑膜肉瘤、卵巢癌、肺鱗癌、頭頸癌和尿路上皮癌患者來(lái)說(shuō)，當(dāng)化療耐藥、免疫治療無(wú)效、標(biāo)準(zhǔn)方案用盡時(shí)，前方的路似乎越走越窄。

YK1101代表的TCR-T細(xì)胞療法，提供了不同于傳統(tǒng)化療、靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的“第四種路徑”——它不從外部尋找藥物，而是改造患者自身的免疫細(xì)胞，讓體內(nèi)的T細(xì)胞重新武裝、精準(zhǔn)出擊。

這項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)已在北京啟動(dòng)。無(wú)需糾結(jié)您得的是哪種癌，關(guān)鍵在于您的腫瘤是否表達(dá)MAGE-A4、您的血液分型是否為HLA-A*11:01。

這是一個(gè)不再按癌種區(qū)分的新時(shí)代。如果您或您身邊的親友屬于上述五類(lèi)實(shí)體瘤患者，不妨關(guān)注一下這個(gè)新興的免疫治療選擇，也許新的希望就在這里。

本文為無(wú)癌家園原創(chuàng)