2026年4月20日，香港中文大學Suki Ha、張翔、于君團隊聯合浙江大學醫學院附屬第一醫院李蘭娟院士團隊在綜合性學術期刊Science Bulletin （中科院1區，IF=21.1）在線發表題為 “MASLD and MASLD-associated HCC: emerging biomarkers and therapeutic avenues” 的重磅綜述文章。

代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）已成為全球最常見的慢性肝病之一，并可進一步進展為代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）、肝纖維化、肝硬化，甚至 MASLD 相關肝細胞癌（MASLD-HCC）。隨著肥胖、2 型糖尿病及其他代謝異常人群持續增加，MASLD 及其相關肝癌的疾病負擔正在快速上升，如何實現早期識別、精準分層和有效干預，已成為肝病與代謝領域的重要研究方向。

該綜述系統梳理了 MASLD、MASH 及 MASLD-HCC 的最新研究進展，重點圍繞疾病發生發展的分子機制、新型非侵入性生物標志物以及當前和新興治療策略展開討論。文章指出，MASLD 的發生并非單一脂質沉積過程，而是由胰島素抵抗、脂質代謝紊亂、炎癥反應、氧化應激、程序性細胞死亡、遺傳易感性、RNA 修飾以及腸道微生物群失衡等多因素共同驅動。尤其是在 MASLD 向 HCC 轉化過程中，代謝異常、免疫微環境改變和腸-肝軸失衡相互作用，形成了有利于腫瘤發生和進展的病理基礎。

在診斷方面，文章強調傳統肝活檢雖然仍被視為金標準，但其侵入性和臨床可及性限制了大規模應用。因此，發展可靠的非侵入性生物標志物對于 MASLD 和 MASLD-HCC 的早期篩查、疾病分層及療效監測具有重要意義。除常見血清指標和影像學方法外，遺傳變異、多組學標志物、外泌體 miRNA、腸道微生物特征及代謝物組合等新興工具，正在為提高診斷準確性和個體化風險評估提供新的可能。

在治療方面，文章重點介紹了近年來 MASLD/MASH 藥物研發的重要突破，包括瑞司美替羅和司美格魯肽的臨床應用進展。與此同時，GLP-1 受體激動劑、FGF21 類似物、PPAR 激動劑、THR-β 激動劑以及靶向腸道微生物群的干預策略，也顯示出較大的轉化潛力。對于 MASLD-HCC，文章進一步指出，改善腫瘤免疫微環境、增強免疫治療療效以及調節腸道菌群，可能成為未來治療優化的重要方向。

總體而言，該綜述從發病機制、診斷標志物到治療策略，對 MASLD 及 MASLD-HCC 的研究進展進行了全面總結。文章不僅強調了早期診斷和多因素綜合干預的重要性，也提示未來應進一步推動個體化醫學、多組學整合分析和多學科聯合治療，以應對 MASLD 及其相關肝癌不斷增長的全球疾病負擔。

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【摘要】

代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD）是全球范圍內主要的慢性肝病之一。隨著其發病率不斷上升以及研究技術的發展，人們對 MASLD 及其更進展形式——包括代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）和肝細胞癌（HCC）——的發病機制、非侵入性診斷策略和治療方法的認識已顯著拓展。本文綜述了 MASLD 及其向更嚴重疾病階段進展的病理生理機制，這些機制從已被廣泛認識的胰島素抵抗、脂質代謝異常和炎癥，擴展到近年來受到關注的新機制，如免疫調控、RNA 修飾和腸道微生物組。同時，本文重點介紹了用于診斷和預后評估的新興生物標志物，包括非侵入性血清標志物和遺傳變異。本文還評估了當前治療策略，特別關注近期獲得 FDA 批準的瑞司美替羅和司美格魯肽，以及其他正在進行 III 期臨床試驗的藥物。此外，本文討論了旨在改善 MASLD 和 MASLD-HCC 管理的創新干預措施，尤其是腸道調節和增強免疫治療療效方面的策略。面對 MASLD 及其并發癥日益加重的疾病負擔，早期檢測和多因素綜合治療策略至關重要，也亟需進一步開展個體化醫學和創新性多學科治療靶點方面的研究。

關鍵詞：MASLD；MASLD-HCC；藥物；免疫治療；益生菌；生物標志物。

01

研究背景及科學問題

代謝功能障礙相關脂肪性肝?。∕ASLD）涵蓋一系列重要的肝損傷譜系，是全球肝臟疾病的主要原因之一，約影響全球 30% 的人群。MASLD 可進一步進展為更嚴重的疾病狀態。在單純性脂肪變性患者中，約 20% 可進展為代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH），而約 30% 的 MASH 患者會進一步發展為肝纖維化。肝纖維化會導致肝功能逐漸喪失，并增加肝硬化和肝細胞癌（HCC）的風險。由于 MASLD 通常無明顯癥狀，且不同人群中標準化診斷檢測的應用有限，其患病率可能被低估。研究提示，到 2030 年，MASH 患病率可能增加 15%–56%，而肝臟相關死亡率和晚期肝病負擔可能增加一倍以上。

2022 年的一項全球分析估計，全球 HCC 新發病例為 684,659 例，死亡病例為 597,434 例。約 78.4% 的 HCC 病例與可改變的危險因素相關，其中包括感染因素，如 HBV、HCV 或華支睪吸蟲感染；行為因素，如飲酒、吸煙或黃曲霉毒素 B1 暴露；以及代謝因素，如肥胖、2 型糖尿病（T2DM）或 MASLD。值得注意的是，從 1990 年到 2022 年，感染和行為因素呈下降趨勢，而肥胖、T2DM 和 MASLD 的影響則持續上升。

近期的重要進展包括 FDA 批準了兩種藥物——瑞司美替羅和司美格魯肽，用于治療 MASH 以及伴中度至重度纖維化的 MASH。然而，對于 MASLD 和 HCC 進展的特定階段，治療選擇仍然有限。鑒于 MASLD、MASH 和 MASLD-HCC 的發病率預計將繼續上升，闡明其潛在致病機制對于開發有效治療策略至關重要。本文旨在探討 MASLD、MASH 和 MASLD-HCC 發病機制的新認識，強調綜合性早期診斷生物標志物的迫切需求，并綜述從傳統方法到新興策略的多種治療干預手段，以應對這一日益嚴峻的全球健康挑戰。

02

重要發現及亮點

2. MASLD 和 MASH 的分子發病機制

MASLD 的關鍵促成因素包括胰島素抵抗、脂質代謝異常、飲食因素、腸道微生物群失調，以及遺傳和表觀遺傳因素?？傮w而言，MASLD 的發生以肝臟能量代謝失衡為特征，導致脂質和甘油三酯在肝細胞內凈積累，其分子病理機制已被較為充分地報道。簡言之，肝臟脂質積累通常伴隨著由高水平游離脂肪酸、游離膽固醇及其他脂質代謝物引起的脂毒性升高。精制碳水化合物和飽和脂肪攝入過多，會超過肝臟的代謝處理能力。具體而言，過量碳水化合物，主要是單糖和雙糖，可激活肝臟從頭脂肪生成，將葡萄糖來源的乙酰輔酶 A 轉化為脂肪酸，隨后進一步轉化為甘油三酯。這一過程始于 SREBPs 及相關轉錄因子，如 SREBP-1c、ChREBP 和 PPAR-γ 的激活，從而上調 FASN 和 ACC 等脂肪生成酶。

循環游離脂肪酸經門靜脈輸送增加后，會在肝細胞內被酯化為甘油三酯，并促進肝臟脂肪變性、胰島素抵抗和血脂異常。胰島素抵抗可通過從頭脂肪生成加重肝臟脂肪變性，并刺激胰島素受體底物的酪氨酸磷酸化，激活 PKC-ε 和 JNK，而這兩者都是胰島素抵抗的核心介導因子。胰島素敏感性受損還會進一步誘導氧化應激、脂解以及炎癥級聯反應的激活。肝臟脂質在線粒體內積累會破壞正常的氧化磷酸化過程，并誘發活性氧過度產生。這種氧化損傷會持續加重線粒體功能障礙，誘發自噬功能異常，并啟動肝細胞死亡。氧化應激環境還會激活炎性小體并造成氧化性 DNA 損傷，這些都是 MASH 發病機制的重要特征，并與表觀遺傳不穩定性和 HCC 發生相關。

炎癥級聯反應在 MASLD 向更晚期形式進展的過程中發揮關鍵作用，其在疾病中的參與也受到近期研究的廣泛關注。研究表明，在 MASH 進展過程中存在一類特殊的募集性巨噬細胞亞群，包括單核細胞來源的 Kupffer 細胞和特化的肝臟脂質相關巨噬細胞。值得注意的是，脂質相關巨噬細胞主要定位于 Desmin 表達升高的區域，而 Desmin 升高提示纖維化。另有研究表明，妊娠期母體肥胖會重編程后代的 Kupffer 細胞，導致其在 HIF1α 驅動下分泌載脂蛋白，從而使后代發生 MASLD，并持續至成年期。該研究提供了重要的新認識，即母體發育階段對免疫細胞功能的擾動可能是成年期 MASLD 發生的因果因素之一。

中性粒細胞在肝臟中的積累也會通過分泌促炎細胞因子和形成中性粒細胞胞外誘捕網，營造促炎性微環境，從而加重組織炎癥和纖維化，并最終推動疾病向 HCC 進展。已有研究顯示，CD4? T 細胞向 Th1 和 Th2 亞群極化，以及干擾素 γ 和白細胞介素 17A（IL-17A）生成增加，均顯著促進 MASLD 進展。在 MASH 患者肝臟中還觀察到 CD8? T 細胞數量增加，這些細胞可通過一種 MHC 非依賴性的連續自身攻擊機制增強促炎反應。先天免疫細胞和適應性免疫細胞的共同參與，對于 MASH 相關炎癥的啟動和進展至關重要。

程序性細胞死亡通路，包括凋亡、壞死性凋亡和鐵死亡，是肝臟脂肪變性向 MASH 和纖維化進展的基本驅動因素。這些相互關聯的肝細胞損傷機制會放大炎癥級聯反應，并與疾病嚴重程度相關。在 MASLD 患者中，肝細胞凋亡程度與炎癥程度和纖維化分期均呈正相關。游離脂肪酸積累可通過上調死亡受體，如 Fas、TRAIL-R1/R2 和 TNFR1，促進線粒體細胞色素 c 釋放并激活 caspase-3/7/9，同時誘導內質網應激，從而觸發凋亡。

壞死性凋亡也顯著參與代謝性疾病中的肝損傷。RIPK3 和 MLKL 是壞死性凋亡的關鍵標志物，在 MASH 肝臟中表達上調，其中 MLKL 表達與脂肪變性嚴重程度、氣球樣變和炎癥相關。TNF-α/TNFR1 信號通過誘導 RIPK3 表達推動壞死性凋亡，使細胞死亡方式從凋亡轉向壞死性凋亡。

鐵死亡是一種依賴鐵的細胞死亡形式，已被認為是肝細胞損傷、炎癥、纖維化和肝癌發生的重要介導因素。鐵-c-Myc-ACSL4 軸在其中發揮核心調控作用：鐵過載可通過芬頓反應產生大量活性氧，導致 c-Myc 上調，而 c-Myc 進一步在轉錄水平激活 ACSL4。ACSL4 升高會促進多不飽和脂肪酸整合進入磷脂酰乙醇胺，使細胞膜更容易發生脂質過氧化。SLC7A11 是胱氨酸-谷氨酸反向轉運體的輕鏈，在 MASLD 患者肝臟中明顯上調，其表達與疾病嚴重程度呈正相關。在小鼠模型中，SLC7A11 過表達會消耗細胞內谷氨酸，抑制從頭絲氨酸合成和轉硫途徑來源的半胱氨酸生成，從而降低谷胱甘肽水平，并進一步促進鐵死亡。

這些程序性細胞死亡通路通過氧化應激和金屬代謝失調在本質上相互連接?？傮w而言，這些整合性的死亡通路共同維持肝損傷，并推動 MASLD 向 MASH 和肝細胞癌進展。

3. MASLD-HCC 的分子發病機制

MASH 向 MASLD-HCC 的進展涉及復雜的代謝失調，這種失調會導致關鍵代謝通路和炎癥通路同時受損，從而形成有利于腫瘤發生的微環境。因此，這種相互作用一方面維持促腫瘤機制，另一方面削弱關鍵的腫瘤抑制防御。

3.1 宿主遺傳風險因素

MASLD 的遺傳度估計可達 52%，受影響個體的一級親屬患病風險顯著升高。雙生子研究進一步顯示，其遺傳度范圍為 35%—61%，且同卵雙生子的疾病一致性更高。多性狀全基因組關聯研究已識別出影響 MASLD 和 HCC 發病機制的關鍵單核苷酸多態性，尤其涉及 PNPLA3、TM6SF2、GCKR、MBOAT7 和 HSD17B13 等基因。

PNPLA3 I148M（rs738409 C>G）變異是 MASLD 最明確的遺傳決定因素，可損害甘油三酯和視黃酯水解，導致肝臟脂質積累。相反，PNPLA3 rs6006460 T 等位基因與肝臟脂肪含量降低相關。在 Dallas Heart Study 中，rs738409 G 和 rs6006460 T 等位基因可解釋 72% 與祖源相關的肝脂含量差異。研究還顯示，rs738409 G 等位基因與 MASLD-HCC 風險增加有關，其中 GG 純合子風險升高約 5 倍。

TM6SF2 調控肝臟極低密度脂蛋白（VLDL）分泌。rs5842926（C>T）變異與總膽固醇和 LDL 水平降低相關，但會增加晚期肝纖維化和 MASLD-HCC 的風險。研究顯示，腸道特異性敲除 TM6SF2 可導致 MASH，加重腸屏障功能障礙和微生物群失調，并引起溶血磷脂酸水平升高，從而促進肝臟脂質積累和炎癥。TM6SF2 缺失還可通過抑制 NF-κB 信號通路和 IL-6 分泌來促進 MASLD-HCC，這一過程會影響細胞毒性 CD8? T 細胞的激活。

MBOAT7 編碼一種參與 Lands 循環的多跨膜蛋白。一項納入 1,066,175 名個體的薈萃分析證實，rs641738（C>T）變異與肝臟脂肪增加、丙氨酸氨基轉移酶升高、晚期纖維化和 HCC 風險增加相關，尤其在白種人群中更為明顯。GCKR 基因編碼葡萄糖激酶調節蛋白，該蛋白可抑制葡萄糖激酶，從而影響從頭脂肪生成。GCKR rs1260326 的 T 等位基因純合攜帶者較 CC 純合攜帶者肝臟脂肪積累高出 180%，并與更嚴重的 MASH 和纖維化分期相關。HSD17B13 是一種脂滴相關視黃醇脫氫酶。rs6834314（A>G）變異的 G 等位基因與肝脂肪變性和氣球樣變相關，同時也與 ALT 和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平較低、炎癥減輕以及肝硬化風險降低有關。相反，rs72613567 的 TA 等位基因與 HCC 風險降低相關。

常見遺傳變異只能解釋 MASLD 相關表型的一小部分。宿主肝臟基因表達譜，尤其是調控 MASLD 相關代謝通路的基因，對疾病進展具有重要影響。近期研究發現，肝細胞特異性羧酸酯脂肪酶（CEL）可通過降低 FASN 的 SUMO 化并促進其蛋白酶體降解，抑制從頭脂肪生成，從而保護機體免受 MASH 影響。肝細胞特異性 CEL 過表達可降低肝損傷標志物，提示其具有作為 MASH 治療靶點的潛力。

O-GlcNAc 轉移酶（OGT）在 66.7% 的 MASLD-HCC 中表達升高，可促進細胞內棕櫚酸生成，激活內質網應激標志物以及 JNK/c-JUN/AP-1 和 NF-κB 等促癌通路。抑制 OGT 可顯著降低細胞增殖。角鯊烯環氧化酶（SQLE）在 MASLD-HCC 中也顯著過表達，與鄰近正常組織相比升高超過 25 倍。在轉基因小鼠中，肝細胞特異性 SQLE 過表達可通過膽固醇酯生物合成加速 MASLD-HCC 發生，并誘導氧化應激；氧化應激進一步導致 DNMT3A 介導的 PTEN 表觀遺傳沉默，從而激活 AKT-mTOR 通路。

多項研究還識別出參與 HCC 發生和進展的關鍵遺傳因素。在 96 名患者中，64.46% 的 HCC 腫瘤組織存在 VAV1 過表達，而鄰近組織中這一比例為 33.33%；其高表達與低分化、晚期 TNM 分期、復發增加和 5 年生存率降低顯著相關。對 369 例 HCC 樣本的分析顯示，PRDX6 mRNA 與臨床分期、組織學分級和生存結局呈正相關。在 HepG2 細胞中敲低 PRDX6 可通過下調 PI3K/AKT/mTOR 和 Notch 通路，抑制細胞增殖、遷移和侵襲。生物信息學分析識別 ESR1 為一個樞紐基因，其在腫瘤中表達較低，而 ESR1 過表達可抑制 HCC 細胞增殖。這些發現為 HCC 潛在致病基因和預后生物標志物提供了線索。未來仍需在規模更大、更多樣化的人群中，尤其是在 MASLD-HCC 人群中開展研究，以建立能夠考慮復雜腫瘤微環境的精準靶向治療策略。

3.2 RNA 修飾

表觀轉錄組異常是癌癥的重要特征。類甲基轉移酶 3（METTL3）通過直接結合 Cd36 和 Ccl2 的啟動子，在 RNA 修飾中發揮關鍵作用。這種相互作用有助于募集 HDAC1/2，從而抑制 Cd36 和 Ccl2 的轉錄，并進一步抑制其在脂質代謝和肝臟炎癥中的介導作用。值得注意的是，在 MASLD-HCC 中，METTL3 是關鍵的促癌驅動因子，其顯著上調有助于癌細胞存活。METTL3 介導的 N6-甲基腺苷（m?A）修飾可增強 SCAP mRNA 的翻譯和蛋白水平，激活 SREBP2，從而導致脂質積累。這種積累會損害細胞毒性 CD8? T 細胞功能，促進免疫抑制和免疫逃逸，進而加速 MASLD-HCC 的發展。

研究發現，m?A 去甲基化酶 ALKBH5 可通過其去甲基化活性調節 GCGR 信號，同時增強 EGFR-PI3K-AKT-mTORC1 信號以促進脂肪生成。靶向敲低 ALKBH5 可緩解 MASLD，提示其可能成為代謝性疾病的治療靶點。相反，ALKBH5 在 HCC 組織中表達下調，并可作為不良生存的獨立預后指標。它通過轉錄后抑制由 IGF2BP1 穩定的癌基因 LYPD1，抑制 HCC 細胞增殖和侵襲。此外，ALKBH5 還可通過 IGF2BP1 降低 PI3K/AKT 信號通路活性，最終阻礙腫瘤進展。然而，上述兩項研究主要關注 HCC，而非 MASLD-HCC。

近期關于 MASLD-HCC 的研究顯示，ALKBH5 介導的 m?A 修飾在長鏈非編碼 RNA LINC01468 穩定性中的作用存在相互矛盾的發現，而 LINC01468 與脂肪生成和 MASLD-HCC 進展相關。這些結果強調，在 MASLD-HCC 和 HCC 背景下，RNA 修飾因子的雙重影響會隨癌癥病因不同而變化。MASLD-HCC 發生于一種獨特的代謝環境中，其特征為慢性脂肪變性、胰島素抵抗和脂質信號改變，這與病毒性或酒精相關 HCC 不同。該環境會以獨特方式調節 RNA 修飾因子。在脂肪變性條件下，METTL3 可通過直接結合 Cd36 和 Ccl2 等介導因子調控脂質穩態。與 MASLD-HCC 相比，當 HCC 中肝臟脂質負擔降低時，ALKBH5 會從調控脂肪生成相關 lncRNA 轉向靶向增殖相關基因，從而維持其腫瘤抑制功能。

作為 m?A 修飾的核心參與者，METTL3（m?A“寫入酶”）和 ALKBH5（m?A“擦除酶”）對 HCC 進展發揮相反的調控作用。例如，細胞質環狀 RNA circ-CCT3 在 HCC 中顯著上調，并可作為總體生存不良的獨立預測因子。從機制上看，METTL3 介導的 m?A 甲基化會降低 circ-CCT3 的穩定性和豐度，而 ALKBH5 介導的去甲基化則增強其表達。這種動態相互作用精細調控 circ-CCT3 水平。升高的 circ-CCT3 可作為 miR-378a-3p 的分子海綿，導致 FLT-1 上調，并促進肝細胞癌的增殖、侵襲和血管生成。上述研究強調，在 MASLD-HCC 的代謝背景下，RNA 修飾因子介導的表觀轉錄組調控并非單個酶本身固有的靜態功能，而是酶活性與疾病特異性細胞環境動態相互作用的結果。理解這些細微差異，對于開發針對 MASLD-HCC 中 RNA 修飾因子的有效、病因特異性治療策略至關重要。

3.3 DNA 損傷和基因突變

一項對 80 例 MASLD-HCC 患者樣本的分析顯示，與其他病因的 HCC 相比，MASLD-HCC 中 ACVR2A 基因突變率顯著升高，MASLD-HCC 為 10%，非 MASLD-HCC 為 3%。最常見的突變基因包括 TERT（56%）、CTNNB1（28%）和 TP53（18%）。研究團隊還報道了 MASLD 肝臟樣本中特有的突變特征。值得注意的是，33% 的病例存在 CTNNB1 突變，該突變通過上調 TNFRSF19 并抑制與衰老相關分泌表型相關的細胞因子，如 IL-6 和 IL-8，促進免疫排斥。

另一項研究發現，約 30% 的 HCC 病例涉及 Notch 信號通路，尤其是那些表現類似膽管癌的病例。這類病例通常沒有激活性 CTNNB1 突變，并表現出 β-catenin 信號受抑，與較差預后相關。近期研究進一步表明，腫瘤抑制因子 FBP1 和 p53 在 MASH 中上調，但在 75% 的 HCC 中丟失，這主要是由于啟動子高甲基化所致。NRF2 和 AKT 的激活會促進 FBP1 降解并加速 p53 丟失，導致細胞衰老逆轉。該過程使原本處于衰老狀態的肝細胞重新增殖，增強 DNA 損傷，并促進 MASH 向 HCC 進展。

3.4 腸道微生物組及代謝物改變

研究已識別出與 MASLD 相關的多種機制，包括腸道通透性增加、細菌過度生長和血清內毒素升高。MASLD 患者常表現出厚壁菌門/擬桿菌門比例改變，這與肝臟脂肪變性和肥胖相關，提示存在腸道菌群失調。腸道微生物組分析顯示，變形菌門增加而厚壁菌門減少，這會促成肝臟促炎和促脂肪變性狀態。Prevotella copri 豐度升高與 MASLD 患者晚期纖維化相關，并可加重肝臟脂肪變性，同時下調脂質代謝基因 CPT1 和 ATGL。

另一項研究的關鍵發現顯示，MASLD-HCC 中 Bacteroides caecimuris 和 Veillonella parvula 富集，并與丁酸水平升高相關；丁酸升高支持 Treg 擴增，同時減少 CD8? T 細胞。腸道微生物代謝物失調，包括短鏈脂肪酸（SCFAs）、膽汁酸、內源性乙醇、色氨酸代謝物、三甲胺和支鏈氨基酸等，均被認為參與 MASLD 和 HCC 的發病過程。此外，細菌抗原如脂多糖（LPS）、肽聚糖、鞭毛、莢膜多糖 A 和細菌 DNA，在 MASLD 和 HCC 發生中也發揮重要作用。具體而言，LPS 是一種內毒素，可破壞腸屏障完整性，并通過 Toll 樣受體 4 誘導炎癥，激活 NF-κB 并促進腫瘤細胞增殖。除細菌外，病毒和真菌也被認為參與 MASLD 和 HCC 的發生，但其具體作用和機制仍需進一步研究。

越來越多的證據還表明，腸道微生物群失調是 MASLD 中多種程序性細胞死亡通路的重要上游驅動因素。代謝物辣椒素類似物 capsiate 可通過激活 TRPV1 增強 GPX4 表達，并激活 SLC2A1 以抑制 HIF-1α 表達，這兩條通路均可抑制鐵死亡。微生物來源的 β-半乳糖苷酶可釋放大豆苷元，后者激活 AKT-GSK3β-NRF2 軸，減少鐵離子積累并增強 GPX4 表達，最終抑制肝細胞鐵死亡。LPS 升高和炎癥性細菌擴增還會激活 TNF-α/TNFR1 通路，觸發 RIPK1/RIPK3/MLKL 介導的壞死性凋亡。

腸道 HLF 可上調 PPARα，增加脂質吸收和肝臟脂肪變性。HLF 還會破壞屏障蛋白，導致腸道微生物群失調，并產生缺乏膽鹽水解酶、富含?；蛆Z脫氧膽酸的糞便細胞外囊泡，進一步誘導肝細胞鐵死亡。因此，程序性細胞死亡通路與菌群失調來源的微生物代謝物在本質上相互關聯，形成復雜的疾病網絡。數種特異性靶向這些通路的藥物和化合物已顯示出臨床前景，而以微生物群為導向的治療策略為 MASLD 治療和 HCC 預防提供了前所未有的機會。

4. MASLD 和 MASLD-HCC 生物標志物開發的最新進展

肝活檢長期以來一直是診斷 MASLD 的金標準。然而，由于其侵入性以及臨床實踐中可及性較低，亟需開發具有高敏感性和高特異性的非侵入性診斷方法，以減少對肝活檢的依賴，并促進患者有效分層，從而指導后續治療。

4.1 肝臟脂肪變性相關檢測

已有多種評分系統用于評估和分級肝臟脂肪變性，包括脂肪肝指數、肝脂肪變性指數、SteatoTest 和 Liver Fat Score。這些評分納入了 BMI、甘油三酯和代謝綜合征指標等多種因素。盡管這些工具具有一定潛力，但其臨床應用常受到限制，原因包括診斷效能不穩定，以及在合并癥患者中表現欠佳，例如 2 型糖尿病患者。

磁共振技術也取得了顯著進展。磁共振成像來源的質子密度脂肪分數（MRI-PDFF）可測量脂肪結合質子，并在整個肝實質范圍內提供定量脂肪分數圖。該技術在脂肪變性檢測方面具有較高準確性，AUC 可達 0.989，并且與肝活檢結果高度相關，相關系數為 0.82。

4.2 MASH 相關檢測

目前已經開發出多種整合臨床和實驗室參數的預測模型，用于 MASH 診斷。然而，提出這些模型的研究通常僅顯示中等敏感性和特異性，并且仍明顯缺乏在考慮其他病因因素的大型隊列中的外部驗證。

細胞角蛋白 18（CK-18）是評估脂肪性肝炎時研究最多的生物標志物，與肝細胞損傷和纖維化分期呈正相關。CK-18 用于 MASH 診斷時的 AUC 為 0.83；當其與 IL-6、脂聯素等其他生物標志物聯合使用時，AUC 可達到 0.90。其他血清標志物，包括焦谷氨酸、TNF-α 和 IL-8，在區分脂肪性肝炎與單純性脂肪變性方面也表現出不同程度的判別能力。值得注意的是，焦谷氨酸在區分 MASH 和單純性脂肪變性方面表現突出，AUC 為 0.846，并且與其他生物標志物聯合時可提高診斷準確性。

研究團隊近期提出了 N3-MASH 生物標志物組合，該組合包括 CXC 基序趨化因子配體 10（CXCL10）、CK-18 和 BMI。在區分 MASLD 與健康對照時，N3-MASH 的 AUC 為 0.954；在 MASLD 患者中識別 MASH 時，AUC 為 0.823。該組合已在亞洲和美洲三個獨立隊列中得到驗證，對 MASH 診斷的敏感性為 64.4%，特異性為 79.7%。相關研究還強調，促炎細胞因子 CXCL10 在 MASH 發病機制中具有關鍵作用，提示 CXCL10 是一種有前景的生物標志物。

4.3 MASH 纖維化相關檢測

在 MASH 纖維化篩查方面，目前使用了多種復合指標，包括 Fibrosis-4 評分系統、FibroTest 和 Hepamet 纖維化評分。其中，Fibrosis-4 評分來源于一個包含 3123 名 3—4 期纖維化患者的隊列，其 AUC 為 0.71，敏感性為 82%，特異性為 57%。

其他生物標志物也可用于診斷，包括透明質酸，其 AUC 范圍為 0.67—0.89；III 型前膠原 N 端肽（PIIINP），AUC 范圍為 0.85—0.87；以及金屬蛋白酶組織抑制劑 1（TIMP1），AUC 為 0.97。增強型肝纖維化檢測由透明質酸、PIIINP 和 TIMP1 構成，其診斷準確性表現為 AUC 0.83。

磁共振彈性成像（MRE）通過可視化剪切波傳播并測量肝臟硬度，間接評估肝纖維化。MRE 對晚期纖維化具有較高診斷準確性，合并研究報告的 AUC 最高可達 0.981。

圖 1. MASLD 和 MASLD-HCC 的發病機制、治療干預與新興生物標志物

MASLD 的發生和進展涉及多種危險因素，包括能量攝入過多、腸道菌群失調以及宿主遺傳因素。肝臟通過從頭脂肪生成增加甘油三酯儲存，可導致胰島素抵抗、脂毒性、內質網應激和線粒體功能障礙，繼而激活促炎級聯反應，誘發 MASH。該疾病狀態可進一步進展為 MASH 相關纖維化、肝硬化和 HCC。針對 MASLD 和 MASLD-HCC，已有多種治療方式被提出，包括生活方式干預、藥物治療以及腸道微生物組調節。此外，識別新興生物標志物對于提高非侵入性診斷的準確性和有效性至關重要。

縮略語：CK-18，細胞角蛋白 18；CXCL10，C-X-C 基序趨化因子配體 10；FDA，美國食品藥品監督管理局；FGF21，成纖維細胞生長因子 21；GCKR，葡萄糖激酶調節蛋白；GLP-1，胰高糖素樣肽-1；HCC，肝細胞癌；HSD17B13，羥類固醇 17β 脫氫酶 13；IL-6，白細胞介素-6；MASH，代謝功能障礙相關脂肪性肝炎；MASLD，代謝功能障礙相關脂肪性肝病；MBOAT7，膜結合 O-?；D移酶結構域蛋白 7；miR，微小 RNA；PNPLA3，含 patatin 樣磷脂酶結構域蛋白 3；PPAR，過氧化物酶體增殖物激活受體；TM6SF2，跨膜 6 超家族成員 2。

圖 2. 瑞司美替羅和司美格魯肽在 MASLD 中的預測作用機制

（a）瑞司美替羅增強前激素甲狀腺素（T4）向活性甲狀腺激素三碘甲狀腺原氨酸（T3）的酶促轉化，并與甲狀腺激素受體 β（THR-β）結合，從而調控與脂肪性肝炎和肝纖維化相關的基因轉錄。此外，瑞司美替羅還影響脂質代謝組學特征，并改變腸道微生物組成。

（b）司美格魯肽調節腸-肝-腦軸。司美格魯肽激活中樞 GLP-1 受體，可增強飽腹感并減少食物攝入；同時，通過延緩胃排空，調節腸源性信號和微生物代謝物。這些信號匯聚至肝臟后，可改善胰島素敏感性，并抑制從頭脂肪生成、炎癥和纖維化形成，從而整體減輕肝損傷和肝纖維化。

縮略語：CoA，輔酶 A；CYP7A1，細胞色素 P450 家族 7 亞家族 A 成員 1；DIO1，1 型碘甲腺原氨酸脫碘酶；GPD2，甘油-3-磷酸脫氫酶 2；MCT8，單羧酸轉運蛋白 8；ME1，蘋果酸酶 1；OATP1B1，有機陰離子轉運多肽 1B1；RXR，視黃酸 X 受體；T3，三碘甲狀腺原氨酸；T4，甲狀腺素；THR-β，甲狀腺激素受體 β；TRE，甲狀腺激素反應元件。

圖 3. 腸道微生物群通過代謝物產生和免疫調節抑制 MASLD-HCC 腫瘤發生

補充益生菌及其代謝物可通過下調與腫瘤發生相關的信號通路，并調節腫瘤微環境中的免疫反應，抑制 MASLD-HCC。這表明其可作為 MASLD-HCC 的輔助治療策略，并具有增強免疫治療療效的潛力。

縮略語：AKT，蛋白激酶 B；APCs，抗原呈遞細胞；GPR41/43，G 蛋白偶聯受體 41/43；IL-6，白細胞介素-6；JAK1，Janus 激酶 1；MASLD-HCC，代謝功能障礙相關脂肪性肝病相關肝細胞癌；MDSCs，髓源性抑制細胞；NF-κB，核因子 κB；PI3K，磷脂酰肌醇 3-激酶；STAT3，信號轉導與轉錄激活因子 3；Tregs，調節性 T 細胞。

【Citation】:Ha, S., Zhang, X., Li, L., & Yu, J. (2026). MASLD and MASLD-associated HCC: Emerging biomarkers and therapeutic avenues.Science Bulletin.

【貢獻】★★★★★

MASLD 的全球流行帶來了重大挑戰，其代謝異常和肝臟并發癥相互交織，凸顯出建立可靠預測工具的必要性。這些工具可用于識別高風險個體，并改進疾病檢測和分期所需的非侵入性診斷方法。MASLD 常與 T2DM、肥胖和心血管疾病共存，這進一步增加了治療策略的復雜性，也強調了應根據特定合并癥和疾病階段制定個體化治療方案。

不斷積累的證據表明，腸道微生物群在 MASLD 和 HCC 進展中發揮促進作用，尤其會影響腫瘤微環境中的免疫反應。這提示補充益生菌可能成為增強治療療效的重要輔助策略。闡明 MASLD 向 MASLD-HCC 轉化的機制仍是研究重點，這對于指導靶向惡性轉化過程的創新藥物研發至關重要。在這一背景下，合理聯合使用作用于不同代謝和信號通路的藥物，有望強化多學科治療策略，并最終優化患者結局。

盡管新型非侵入性生物標志物的開發已取得進展，但仍存在顯著不足，包括患者群體異質性強、生物標志物缺乏充分外部驗證，以及仍需建立具有成本效益且可規模化推廣的診斷方法。解決這些問題需要開展大型、前瞻性、多族裔隊列研究，并推進整合藥物治療和微生物組干預的個體化綜合治療。此類協同努力對于促進相關成果在不同心臟代謝特征患者中的臨床轉化至關重要。

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