就在一天前，這顆大腦還屬于一個活著的人。數(shù)小時后，它的主人去世了，它在分離后被安置在一臺機器的推車上，數(shù)升血液替代物和其他液體被泵入其中，幫它維持供氧、排廢等生命活動……大腦的大部分關(guān)鍵功能仍在運轉(zhuǎn)，但放電活動被麻醉劑所抑制。

可以說，它現(xiàn)在正處于生與死之間的灰色狀態(tài)。

這不是科幻電影的切片，而是美國康涅狄格州一家名為 Bexorg 的生物技術(shù)初創(chuàng)公司的日常。據(jù)Science近日的實地報道，該公司迄今利用一套名為“Brain Ex”的專有腦維持設(shè)備，對超過 700顆來自已故捐獻者的完整人腦進行了灌注、維護和藥物測試。這些大腦在設(shè)備上能夠保持約 24 小時的“存活”狀態(tài)，接受實驗藥物處理，傳感器實時記錄細胞、蛋白質(zhì)和生理反應(yīng)數(shù)據(jù)。實驗結(jié)束后，大腦會被切割成數(shù)百塊，用于更精細的分析。

Bexorg 成立于 2021 年，由醫(yī)師兼研究者 Zvonimir Vrselja 與耶魯大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家 Nenad Sestan 聯(lián)合創(chuàng)辦。它的技術(shù)基礎(chǔ)來自兩人在耶魯大學(xué)多年的死后腦組織研究。

Nenad Sestan（左）與 Zvonimir Vrselja（右）（來源：Bexorg）

2019 年，他們的團隊在Nature發(fā)表了一篇震動科學(xué)界的論文：《死亡數(shù)小時后腦循環(huán)與細胞功能的恢復(fù)》（Restoration of brain circulation and cellular functions hours post-mortem）。在這篇論文中，他們首次展現(xiàn)了如何利用自研的 BrainEx 系統(tǒng)，在一只豬死亡數(shù)小時后，恢復(fù)了其大腦中的部分循環(huán)、代謝和細胞功能，部分突觸功能甚至重新出現(xiàn)。

圖 | Brain-Ex 工作示意圖（來源：團隊 2019 年論文）

雖然研究人員強調(diào)，這些豬腦并沒有恢復(fù)意識，也沒有出現(xiàn)與感知或覺醒相關(guān)的整體腦電活動，但這項研究一經(jīng)發(fā)布，還是引發(fā)了巨大的爭議：如果死亡后的大腦仍能被恢復(fù)部分功能，那么醫(yī)學(xué)上對“死亡不可逆”的理解是否需要重新審視？未來隨著技術(shù)的發(fā)展，是否可能真的讓死去的腦部恢復(fù)意識、疼痛與記憶？

如今，團隊的研究已經(jīng)從“豬腦”擴展到了“人腦”，這些問題也變得更加尖銳。對此，Bexorg 的應(yīng)對策略是：阻斷意識的產(chǎn)生。他們在灌注過程中使用丙泊酚（propofol，一種臨床常用麻醉劑）等藥物，阻斷大腦在存續(xù)期間任何可能的神經(jīng)電活動。

據(jù)紐約大學(xué)生物倫理學(xué)家 Brendan Parent 介紹（他也是 Bexorg 倫理顧問委員會六位成員之一），這些大腦在接入設(shè)備時，協(xié)調(diào)性神經(jīng)放電幾乎已經(jīng)消失，甚至不足以產(chǎn)生最低限度的意識。但公司仍加了多重保險，丙泊酚是其中之一。

那么，為什么要費這么大力氣維持一顆已故者的大腦？答案藏在制藥行業(yè)一個長久的困境里。

在所有疾病領(lǐng)域中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的研發(fā)成功率幾乎是最低的。神經(jīng)退行性疾病，例如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS，也稱漸凍癥）的臨床試驗失敗率極高，主要原因在于臨床前模型的局限性。

首先是主流的小鼠模型，它在預(yù)測人腦藥物反應(yīng)方面存在明顯短板：能輕松穿過小鼠血腦屏障的藥物，在人類身上可能完全無法奏效；在動物體內(nèi)安全有效的劑量，放到人身上可能是危險的過量或無效的不足量。

其次，細胞培養(yǎng)皿和類器官（organoid，一種在體外培養(yǎng)的簡化三維細胞結(jié)構(gòu)）等體外模型也存在著問題。由于培養(yǎng)皿里缺乏真實大腦的復(fù)雜環(huán)境，沒有經(jīng)歷過數(shù)十年的環(huán)境暴露、藥物治療史和衰老過程，這些神經(jīng)元細胞的實驗結(jié)果并不完全可靠。

圖 | 由人類干細胞制成的神經(jīng)類器官（來源：Science Friday）

而 Brain Ex 的人腦，則解決了這些問題。創(chuàng)始人 Vrselja 說得很直接：“你得到的細胞已經(jīng)在真實的大腦環(huán)境里待了 60 到 80 年?！?/p>

在這 60 到 80 年中，這顆大腦保留了捐獻者一生積累的遺傳背景、環(huán)境暴露和疾病病理。研究人員也因此可以對大腦進行活檢，測量藥物在細胞中的停留時間、是否命中分子靶點、以及是否出現(xiàn)副作用的跡象。匹茲堡大學(xué)研究神經(jīng)退行性疾病的學(xué)者 Bruna Bellaver 評價該平臺時說：“相比小鼠模型，這是一個巨大的進步。”她所評估的 2025 年海報數(shù)據(jù)顯示，這些灌注維持的大腦在對某些療法的反應(yīng)上，與活體大腦的表現(xiàn)相匹配。

生物制藥公司 Biohaven 是目前 Bexorg 最重要的合作伙伴之一。這家公司已使用 Bexorg 提供的約 130 顆人腦，測試了多種候選藥物。一個代表性的案例，是一種旨在防止毒性蛋白在大腦中堆積（這是帕金森病等疾病的核心病理機制）的藥物，在小鼠實驗中無法與其靶點結(jié)合。

然而，在 Bexorg 的人腦上測試時，該藥物在比最初計算劑量低 20 倍的濃度下就發(fā)揮了作用。對此，Biohaven 的首席科學(xué)家 Bruce Car 表示，這一發(fā)現(xiàn)為公司節(jié)省了大約一年的研發(fā)時間，同時也避免了因劑量過高而可能引發(fā)的嚴重副作用。

在資金方面，Bexorg 目前已融資 4,250 萬美元，這還不包括與多家生物技術(shù)公司、大學(xué)合作的多個項目以及政府撥款。Science的記者上周實地探訪了 Bexorg 位于耶魯大學(xué)附近的新實驗室。那里即將安裝一臺 1.2 米高的機械臂，用于自動化處理大腦切片。據(jù)稱，這套系統(tǒng)每年可以處理多達 1,600 顆大腦，并對每顆大腦中的 11,000 種蛋白質(zhì)進行分析，通量相當驚人。

主要的 BrainEx 設(shè)備則被安置在六個有機玻璃隔間里。在每顆大腦接入機器之前，外科醫(yī)生會在放大鏡下仔細檢查，然后將四個塑料接口縫合到曾經(jīng)為大腦供血的血管上。這樣一來，液體就能開始流動，藥物可以發(fā)揮作用，數(shù)據(jù)也能隨之產(chǎn)生。一旦大腦連接到 BrainEx，人工肺和人工腎就會開始工作，為流經(jīng)器官的液體提供氧氣并過濾廢物。

圖 | 玻璃隔間中的 Brain Ex 設(shè)備（來源：Yale University）

但 Brain Ex 的技術(shù)路線并不是沒有缺陷。麻省理工學(xué)院神經(jīng)科學(xué)家 Li-Huei Tsai 指出了幾個潛在局限：首先，大腦的淋巴引流系統(tǒng)在完整人體中的工作方式，可能與離體狀態(tài)下有所不同；其次，抑制神經(jīng)元放電會影響大腦血流的模式，而血流變化本身就是神經(jīng)活動的重要組成部分；此外，由于電活動被完全阻斷，這些大腦無法顯示藥物是否會引發(fā)癲癇發(fā)作。而這是神經(jīng)系統(tǒng)藥物的一個重要安全性指標。

對此，Car 認為其他模型可以填補這些空白。Bexorg 也計劃在未來對部分腦切片解除麻醉，以觀察與電活動相關(guān)的反應(yīng)。

除了測試外部公司的候選藥物，Bexorg 公司也在開發(fā)自己的藥物管線，具體項目尚未公開。Vrselja 透露，隨著平臺擴展，公司可能會涉足其他疾病領(lǐng)域，包括精神疾病和癌癥。更長遠的目標是將大腦在 BrainEx 上的維持時間延長到兩周，以便研究更長期的過程，比如大腦對治療的可塑性反應(yīng)。

與此同時，他們正在開發(fā)一個名為 NeuroLens 的機器學(xué)習(xí)模型。這個“虛擬大腦”基于真實大腦的讀數(shù)、捐獻者的醫(yī)療記錄、蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和顯微鏡圖像進行訓(xùn)練。最終目標是讓研究人員在進入物理大腦測試之前，就能在虛擬環(huán)境中篩選新的藥物分子。如果這一步實現(xiàn)，那些在實驗室推車上被精心照料的大腦，將以數(shù)字形式繼續(xù)“存活”下去。

從某種意義上說，Bexorg 正在做的事情，是將人類對死亡的理解推向一個新的邊界。傳統(tǒng)上，我們認為死亡是一個時間點，心臟停跳，呼吸停止，大腦活動消失。但 BrainEx 展示的是，死亡其實是一個過程，而這個過程中的某些階段可以被暫停、延長，甚至在某種程度上逆轉(zhuǎn)。這不是復(fù)活，也不是起死回生，而是對生物學(xué)過程更精細的操控。

對于制藥行業(yè)來說，這種操控能力意味著實在的價值。一款神經(jīng)系統(tǒng)藥物從實驗室到上市，平均需要 10 到 15 年，耗資數(shù)十億美元，而失敗率超過 90%。如果 BrainEx 能夠在早期階段更準確地預(yù)測藥物在人體中的表現(xiàn)，哪怕只是將失敗率降低 10%，節(jié)省的時間和金錢都是天文數(shù)字。更重要的是，這意味著更多患者能夠更快地獲得有效的治療。

當然，技術(shù)的成熟還需要時間驗證。至今，Bexorg 尚未在人腦研究方面發(fā)表同行評議的學(xué)術(shù)論文，創(chuàng)始人 Vrselja 表示他們正在準備發(fā)布第一篇論文。

1. https://www.science.org/content/article/not-alive-not-dead-disembodied-human-brains-used-drug-testing

2. https://bexorg.com/technology

運營/排版：何晨龍

注：封面/首圖由 AI 輔助生成