首個“醛固酮合成酶抑制劑”獲批上市，全球約5億難治性高血壓患者將迎來改變“游戲規則”的全新治療選擇。

撰文丨凌 駿

近日， 一款被譽為“改變游戲規則”的全新高血壓藥物 獲得了批準 。它能大幅降低血壓水平，即便對于那些已服用了數種藥物，但血壓仍不達標的患者也是如此。

5月18日，美國食品藥品監督管理局（FDA） 宣布， 正式批準降壓新藥Baxdrostat上市， 用于 聯合其他降壓藥物 ， 治療血壓控制不佳的成人高血壓患者。

這是全球首個獲批的 “ 醛固酮合成酶抑制劑 ” 類降壓藥 ，也是 20 多年來 ， 降壓治療領域首次迎來全新作用機制的藥物。

“ 這是 個 令人振奮的消息。 ” 上海瑞金醫院心內科主任醫師陳楨玥教授 對“ 醫學界 ” 表示 ，“ 難治性高血壓的治療和管理，是臨床長期面臨的重大挑戰。 而如今 首個新機制藥物終于獲批， 或 將根本上改變 醫生 應對難治性高血壓的方式。 ”

收縮壓降幅達 15mmHg

相關統計數據顯示，我國有近3億高血壓患者，但控制達標率 僅 16.8%。難治性高血壓是指已排除存在原發病，至少聯用了3種降壓藥，但血壓仍超過目標水平。患者往往面臨更高的心臟病發作、中風、腎衰竭甚至死亡風險。

“ 臨床的難點在于，有一部分難治性高血壓患者，即便醫生 聯用了多種降壓藥 ， 可能 也 只是相對降低血壓，盡量避免高血壓并發癥出現，但未必能達到理想水平，始終存在 著 健康隱患。”陳楨玥告訴“醫學界”。

目前，難治性高血壓的發病機制尚未徹底闡明，其中腎素-血管緊張素- 醛固酮 系統（ RAAS ）異常是重要的原因之一。醛固酮過多會 導致 身體潴留 鈉 和水，導致血壓升高且難控制。

而 Baxdrostat 則是一款全新的 醛固酮合成酶抑制劑 ，能從源頭上抑制 醛固酮 生成，以實現更高效的血壓控制。

據了解， 此次FDA的批準， 是 基于去年公布的III期臨床試驗數據 ， 該研究 共納入了 全球214家 醫院 的796名患者 ，他們此前已接受過兩種 （未控制高血壓） 或三種及以上 （難治性高血壓） 的降壓藥治療，但收縮壓仍高于140mmHg。

結果顯示，在 服用 了 Baxdrostat 后， 40% 的患者 達到了健康的血壓水平，而安慰劑 組僅 不到20% 。具體而言，使用不同劑量的 Baxdrostat 治療，3個月后患者血壓下降 了 14 .5 -15 .7 mmHg，相較安慰劑組的降幅分別達8.7和9.8mmHg。

此外，在用藥6個月后，研究人員還進行了停藥評估。結果表明，停藥后數月內， Baxdrostat 組患者的血壓仍得到了一定程度的控制。

陳楨玥 分析，在 已經兩藥或三藥及以上聯用，且均使用了 利尿劑 的高血壓患者中，還能進一步實現如此大的血壓降幅， 這一結果超出了大家早前的預期。

“同時停藥期數據表明，該藥具有療效延時效應的潛力，這有望提高臨床降壓方案的靈活性，便于減藥甚至逐步停藥，非常有價值。” 陳楨玥 說。

值得一提的是， 今年3月，另一項III期研究 的 結果也發表于《柳葉刀》，通過動態血壓監測 ， 進一步證實了Baxdrostat在難治性高血壓中的療效和安全性，為此次獲批提供了額外的數據支撐。

數十年磨一劍

事實上，寄期望于抑制醛固酮的合成來控制血壓，這不是什么新鮮的想法。

相關資料顯示， 高血壓是全球心血管疾病發病和死亡的首要危險因素，但 在新機制高血壓藥物的研發上 ， 學界已有數十年處于停滯狀態 。 關于 醛固酮抑制劑類降壓 新 藥 的 嘗試 ， 幾十年來大多 也都以 失敗告終。

這 其中的最大挑戰在于， 醛固酮 合成酶和 產生皮質醇的11β-羥化酶 ，具有高度的相似性，而 皮質醇 又 是人體所必需的 。因此一款藥物既要能抑制 醛固酮 合成 ，又不影響皮質醇水平， 這使得 研發 異常艱難。

而以 Baxdrostat為代表的二代醛固酮合成酶抑制劑 ，則在前期 的 失敗經驗中摸索出了“高選擇性”。數據顯示， 其對醛固酮合酶抑制 的選擇性達 100:1 ， 不會影響皮質醇的合成，減少脫靶副作用。

正因如此，當 Baxdrostat 的 III 期數據在去年的 歐洲心臟病學會大會上公布 時 ，引起 了 全場轟動。 研究主要作者、 倫敦大學學院醫學系主任布萊恩·威廉姆斯教授 認為：“這 是科學 研究 的一次 重大 勝利 ，它將改善全球高達5億患者的健康狀況。”

陳楨玥 告訴“醫學界”， 目前 臨床中 ，有的 難治性高血壓 患者 ， 每天甚至要服用高達5種藥物。醫生面臨的是患者長期依從性不佳、藥物相互作用的不良反應風險、血壓達標率低。 而新一代降壓藥的獲批 ， 有望改變這一局面。

值得關注的是，Baxdrostat并非唯一在研的醛固酮合成酶抑制劑。美國Mineralys Therapeutics公司開發的同類藥物Lorundrostat ， 也已提交上市申請，FDA預計于今年12月做出審批決定。

除藥物治療外，一種被稱為 腎動脈去交感神經術（RDN） 的消融手術，近年也逐漸應用于難治性高血壓的臨床治療，但其存在患者個體差異大、長期血壓降幅有限等一系列挑戰。

陳楨玥認為： “ 隨著新藥投入臨床，接下來 ，還應進一步明確哪些類型的高血壓患者，可能對這類新機制藥物的反應最佳，同時推動長期隨訪研究，明確其對患者心腦血管健康的凈獲益，為臨床醫生提供更充分的醫療決策參考。”

據了解，目前Baxdrostat仍在全球范圍內開展一系列大規模臨床試驗，研究涵蓋單藥治療高血壓、原發性醛固酮增多癥，以及聯合用藥治療慢性腎臟病、心衰預防等多個適應癥。

或格外適用于我國患者

值得一提的是，基于 該 藥物的作用機制，醛固酮合成酶抑制劑或格外適用于我國的高血壓患者。

據 相關 報道，歷史上 ， 西方高收入國家的高血壓發病率 較高，但 由于 此后 飲食習慣的改變 ，西方 鹽攝入 量的減少 ，如今東方 國家的 高血壓患者數量要高得多 ， 超過一半的 高血壓 患者生活在亞洲 。

陳楨玥對“醫學界”分析， 降低醛固酮 水平，本質是促進鈉和鉀的調節。我國作為高鹽飲食大國，鈉敏性高血壓患病率較高，“我們還有龐大的腦卒中 人群，高血壓 是重要的危險因素，新藥的普及，有望進一步降低一系列慢病的疾病負擔”。

《新英格蘭醫學雜志》 也發表評論指出 ，鈉敏性高血壓還常見于老年、肥胖和慢性腎病患者 。 結合在心血管疾病中已被證實的利鈉治療策略，減少醛固酮驅動的鈉重吸收，新藥將為難治性高血壓患者提供機制獨特、經過臨床驗證的全新選擇。

據了解， Baxdrostat 目前已在我國申報上市。根據今年2月13日 國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網 的 信息 ，其 上市申請 已 正式獲受理。

陳楨玥 表示， 我國的高血壓診斷值為90 mmHg （舒張壓）和 140mmHg （收縮壓），但越來越多的證據表明，在患者耐受的情況下，血壓管理建議控制在80 mmHg 和130 mmHg 內，甚至更低。

因此 陳楨玥建議，對于臨界值高血壓患者，應盡早啟動生活干預，戒煙戒酒、限鹽減重等。

“即便對于已在服藥的高血壓患者，能否有效地調整生活方式，也將極大影響治療的效果。管住嘴，邁開腿，生活方式管理是所有代謝性疾病治療的基礎。”陳楨玥 說。

來源：醫學界

校對：蔡 菜

運營：莉 莉

責編：汪 航

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