前言

從本周開始本號會新開一個系列：跟著審評報告學藥物毒理。

我會挑選FDA上市的典型藥物類型，通過梳理FDA審評報告中的毒理學試驗來學習如何開展藥物非臨床安全性評價。

今天我選的藥物是一款皮膚給藥的小分子新化合物-克立硼羅軟膏。

基本信息

藥物名稱：克立硼羅軟膏

英文名：Crisaborole Ointment

商品名：Eucrisa

申請公司：ANACOR PHARMS INC

適應癥：2歲及以上輕度至中度特應性皮炎患者的局部外用治療

主要藥效成分：Crisaborole，克立硼羅

藥物濃度：2%

藥理學機制：磷酸二酯酶4抑制劑

FDA上市時間：2016/12/14

劑型：軟膏

給藥方式：局部外用

FDA申請號：207695

臨床適應癥：特異性皮炎

藥物類型：小分子藥物

臨床擬用劑量：6g （2% Crisaborole ）

折算劑量：75 mg/m2Crisaborole ,60kg人體按1.6 m2計算

藥效學：小鼠耳腫模型，5%，皮膚給藥

安全藥理學

體外實驗：對常見受體、離子通道和單胺轉運體沒有影響；是一種低效HERG-通道阻滯劑。

體內實驗：

• 大鼠，灌胃，1000mg/kg（125倍MRHD按mg/m2計算）不損傷心血管功能
• 小鼠，灌胃，1000mg/kg（62倍MRHD按mg/m2計算）不損傷心血管功能
• 犬，灌胃，30、100、300 mg/kg，一只高劑量動物死于高血壓性休克，但是，在相同劑量水平下，EKG、QTc間期和運動活動未受影響。在中劑量水平（42 MRHD）下未觀察到任何不良心血管作用。
• 小型豬，5%軟膏，3個月的治療期間ECG無異常。
• 小型豬，9個月皮膚給藥毒性試驗，在給藥期和一個月的恢復期內沒有與與藥物相關的ECG變化。

藥代動力學/毒代動力學

肝藥酶：人肝細胞的體外試驗，crisaborole沒有誘導任何藥物代謝CYP酶，包括CYP3A4。

代謝產物：使用小鼠、大鼠、犬、小型豬和人類的原代肝細胞進行實驗，對母體藥物的六種代謝產物進行了表征。母體藥物主要通過氧化脫硼化/水解作用轉化為其主要代謝物AN7602。該藥物還通過II相酶催化發生硫酸化（代謝物M9)和葡萄糖醛酸化（M3、M14），以及I相酶催化氧化生成代謝物AN8323。M9是各實驗物種共有的代謝產物。在人類肝細胞中未檢測到任何特異性代謝產物。

人肝微粒體試驗：crisaborole不抑制參與藥物代謝的C亞家族CYP450同工酶。

毒理學試驗

重復給藥毒性試驗：

1. SD大鼠經口灌胃6個月研究，包括1個月的恢復期： 0, 50, 150, and 450mg/kg(伴隨毒代），10 mL/kg，溶媒1% CMC-Na；結論：NOAEL為450mg/kg，藥代動力學數據顯示母體藥物或其兩種主要代謝產物無蓄積。
2. Gottingen小型豬皮膚給藥39周加4周恢復期皮膚毒性研究，每日兩次，0%（對照）、2%、5%和7% crisaborole軟膏，5mg/cm2（伴隨毒代試驗）；結論：NOAEL為7% crisaborole軟膏。由于毒代動力學數據有限，無法確定生物利用度。

遺傳毒理學

1. Ames試驗：陰性
2. 人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗：陰性
3. 大鼠骨髓微核試驗：2000 mg/kg 陰性

致癌試驗

1. 小鼠致癌試驗：CD-1小鼠，皮膚給藥，0%（對照）、2%、5%和7% crisaborole軟膏，1.1 μL/g，104周，陰性。
2. 大鼠致癌試驗：SD大鼠，口服，0, 30, 100和300 mg/kg，高劑量雌性大鼠中觀察到藥物相關的子宮伴宮頸或陰道顆粒細胞瘤發生率增加。

生殖毒理學

1. I段：大鼠，灌胃，0、150、300和600 mg/kg，高劑量是NOAEL。

2. II段：
1）大鼠，灌胃，0、150、300和600 mg/kg，NOAEL為300 mg/kg，600 mg/kg觀察到母體毒性，并伴隨胎兒體重降低和骨骼骨化延遲。
2）家兔，灌胃，0, 25, 50, 和 100mg/kg，NOAEL為100 mg/kg。

3. III段：SD大鼠，灌胃，0,150, 300, 和600mg/kg；結論：母體生殖NOAEL為600 mg/kg；子代NOAEL為300 mg/kg。

局部毒性試驗

1. 小鼠局部淋巴結試驗，1、5和10%（w/v），未引起任何皮膚致敏反應。
2. 兔原發性眼部和皮膚刺激試驗，2% 軟膏，輕度至中度刺激物。

其他試驗

報告中指出本藥物共進行了68項毒理學試驗，其中部分在IND中提供。

研究團隊在多種動物模型（小鼠、大鼠、犬、小型豬、雪貂和沙鼠）中，通過口服、皮膚、靜脈注射及肌肉注射等多種給藥途徑展開探索。最終確定大鼠作為最敏感的實驗對象，小型豬則被選作耐受性最強的模型。

結語

本文簡要匯總了皮膚給藥小分子藥物需要開展的毒理學試驗。

由于是全新結構，該項目為了充分暴露開展了口服毒理學研究，這也可以免去開展損傷皮膚給藥毒理學試驗。

動物種屬也在充分的代謝研究和多種動物多種暴露途徑研究后選擇了大鼠和小型豬。

報告中還列舉了如何計算動物和人體的暴露量倍數，有興趣小伙伴可以下載查看。

參考文獻：

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2016/207695Orig1s000PharmR.pdf

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