他汀類藥物一直用于降低低密度脂蛋白膽固醇和減輕心血管風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)在可能迎來一個(gè)意想不到的新用途：減緩阿爾茨海默病患者的認(rèn)知能力下降。并不是要逆轉(zhuǎn)或治愈，只是……讓下降的速度變得更緩和。

瑞典的一項(xiàng)大型注冊(cè)研究顯示，服用他汀類藥物的阿爾茨海默病患者，其思維能力下降得比不服用者要慢。這項(xiàng)研究發(fā)表在阿爾茨海默研究與治療上，由卡羅林斯卡學(xué)院的研究人員利用瑞典認(rèn)知/癡呆癥登記處的真實(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行。它并沒有證明因果關(guān)系——觀察性數(shù)據(jù)很少能做到這一點(diǎn)——但在一個(gè)疾病修正性成果仍然稀缺的領(lǐng)域，即使是一個(gè)可信的信號(hào)也很重要[1].

這項(xiàng)研究的參與者相當(dāng)龐大，共有15,586名被診斷為阿爾茨海默病或混合性癡呆癥的患者，所有人都有臨床需要進(jìn)行降脂治療的指征。近11,000人接受了他汀類藥物治療。診斷時(shí)的平均年齡為79.5歲，約60%為女性。

認(rèn)知變化通過簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）進(jìn)行跟蹤，這是一種常用的評(píng)估記憶、注意力、語言和基本問題解決能力的測(cè)試。在三年內(nèi)，服用他汀類藥物的患者認(rèn)知能力下降的速度比不服用者慢。雖然下降的趨勢(shì)沒有完全平穩(wěn)，但確實(shí)有所減緩。

接下來是一個(gè)通常會(huì)引起投資者關(guān)注的細(xì)節(jié)：劑量-反應(yīng)關(guān)系。

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服用標(biāo)準(zhǔn)每日他汀劑量的患者在三年后，平均MMSE得分比未服用他汀的患者高出0.63分。效果適中且可測(cè)量。這種效果在樣本量不足的試驗(yàn)中可能會(huì)消失，但在反映真實(shí)臨床生活的復(fù)雜注冊(cè)研究中卻能顯現(xiàn)出來。

并非所有他汀的效果都相同。與服用阿托伐他汀或羅蘇伐他汀的患者相比，服用辛伐他汀的患者在三年后得分高出約一分。在年輕患者中——即在79.5歲之前被診斷的患者，辛伐他汀的優(yōu)勢(shì)似乎稍微更強(qiáng)。

這可能是為什么呢？生物學(xué)機(jī)制仍然不明確，大腦并不是一個(gè)簡(jiǎn)單的脂質(zhì)賬本。膽固醇是神經(jīng)元膜和突觸的重要組成部分；它是結(jié)構(gòu)的一部分。脂質(zhì)處理的干擾早已與阿爾茨海默病病理相關(guān)，包括淀粉樣斑塊的積累。因此，脂質(zhì)降低藥物可能直接影響疾病過程，或者通過改善血管功能和抑制炎癥間接影響。

但這里有個(gè)轉(zhuǎn)折：研究并未發(fā)現(xiàn)他汀是否更容易或更難穿過血腦屏障的差異。這使得‘能夠穿透大腦的他汀=更好的認(rèn)知結(jié)果’這一簡(jiǎn)單的說法變得復(fù)雜。機(jī)制可能是外周的。或血管的。或免疫介導(dǎo)的。或者三者交織在一起，就像口袋里的耳機(jī)線一樣。

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研究人員對(duì)數(shù)據(jù)的解讀非常謹(jǐn)慎。這是一項(xiàng)觀察性研究，也就是說，他汀類藥物并不是隨機(jī)分配的。混雜因素?zé)o處不在，比如醫(yī)療護(hù)理的差異、基線健康狀況，甚至是臨床醫(yī)生更傾向于讓哪些患者繼續(xù)服用他汀類藥物。這些因素中的任何一個(gè)都可能影響研究結(jié)果的關(guān)聯(lián)性。

盡管如此，結(jié)果仍然處于一個(gè)臨床敏感的領(lǐng)域。多年來，由于對(duì)副作用（包括混淆）的擔(dān)憂，醫(yī)生在癡呆癥患者中謹(jǐn)慎開處方他汀類藥物。這篇文章并沒有重寫指南，但確實(shí)對(duì)‘因?yàn)榛颊哂邪V呆癥就停止他汀類藥物’的反應(yīng)本能提出了質(zhì)疑。

“接受他汀類藥物治療的阿爾茨海默病癡呆患者的認(rèn)知發(fā)展隨著時(shí)間的推移更好，”研究的首席作者薩拉·加西亞-普塔切克表示。

與此同時(shí)，她強(qiáng)調(diào)，研究結(jié)果不應(yīng)被解讀為僅僅為了治療癡呆癥而開始使用他汀類藥物的普遍建議。

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“然而，這項(xiàng)研究的結(jié)果并不意味著我們現(xiàn)在有證據(jù)表明癡呆癥患者應(yīng)該使用他汀類藥物。但另一方面，我們也沒有看到不這樣做的理由。因此，如果一個(gè)人因高血脂需要他汀類藥物，癡呆癥的診斷不應(yīng)阻止治療，”Garcia-Ptacek指出。

Garcia-Ptacek還指出，為什么早期在這一領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)大多沒有結(jié)果。許多試驗(yàn)規(guī)模較小，時(shí)間也較短。一些微妙的效果可能會(huì)被忽略。相比之下，基于注冊(cè)的研究方法可以像一個(gè)廣泛的信號(hào)探測(cè)器——這不是證明，而是為設(shè)計(jì)一個(gè)更精確、足夠有力的研究提供依據(jù)。

“這項(xiàng)研究的基本想法是為更精確的隊(duì)列研究鋪平道路，最終可以引導(dǎo)到臨床干預(yù)研究，而這正是證明他汀類藥物與認(rèn)知之間因果關(guān)系所需的，”她解釋道。

對(duì)于關(guān)注長(zhǎng)壽和神經(jīng)退行性疾病的人來說，這一點(diǎn)吸引力顯而易見。他汀類藥物無處不在。便宜。后勤上容易。如果即使只有一部分患者受益——尤其是在早期或特定的代謝特征下——重新利用可能會(huì)縮短時(shí)間表并降低開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。不過，通常的警告依然適用：關(guān)聯(lián)并不等于批準(zhǔn)，觀察性效應(yīng)的大小在隨機(jī)化后可能會(huì)消失。

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目前，他汀類藥物看起來并不是一種治愈方法。它們更像是一條值得關(guān)注的線索，值得追蹤的線索。

[1] https://link.springer.com/article/10.1186/s13195-023-01360-0