新分子加速蛋白降解，為癌癥免疫治療提供新策略

細胞擁有一套非凡的“內務清理”系統：那些不再被需要的、有缺陷的或潛在有害的蛋白質，會被貼上一種分子標簽，并在細胞的回收系統中被拆解分解。這一過程被稱為泛素-蛋白酶體系統，對健康與生存至關重要。

在一項新發表于《自然·化學》雜志的研究中，一個國際研究團隊識別出一類新的小分子——iDeg，能利用這套天然的泛素-蛋白酶體系統，加速清除一種名為IDO1的免疫調節酶。這一發現為藥物研發引入了一個新概念，并有望改變在癌癥及其他領域如何靶向那些“難以對付”的蛋白質的困局。

癌細胞如何欺騙免疫系統

大約130年前，癌癥免疫治療先驅威廉·科利（William Coley）將一種致命性的細菌混合物直接注射到一位癌癥患者的腫瘤中。患者出現了高燒，但腫瘤奇跡般地完全消退了。利用免疫系統對抗癌癥的癌癥免疫治療由此誕生。

我們的免疫系統能為我們提供全面的保護，抵御許多外來物質、細菌、病毒以及受損細胞。其工作原理很簡單——區分“自我”和“外來”，或者說區分“健康”與“患病”。這項任務由一種稱為T細胞的特殊白細胞完成。然而，癌細胞往往能從這張“網”中溜走。好在存在一種特殊的T細胞——細胞毒性T細胞，能借助高度敏感的受體識別惡性細胞表面的癌癥特異性結構，并觸發這些細胞的死亡。

盡管如此，癌細胞已經發展出多種策略來躲避細胞毒性T細胞，從而逃避免疫系統的清除。一方面，惡性細胞可以通過改變其表面具有癌癥特征的結構，把自己偽裝成健康細胞。另一方面，它們還可以通過使T細胞失活來“拖慢”免疫系統。為了達成這一目的，癌細胞會通過釋放某些信號物質（如前列腺素）或代謝產物（如乳酸鹽），來抑制T細胞的活性。此外，癌細胞還可以通過激活T細胞上的免疫檢查點，從而減緩免疫應答，這些檢查點在正常情況下用于防止免疫系統反應過度——也就是避免自身免疫應答。現代免疫治療旨在對抗這些機制，并重新激活免疫系統。

使用檢查點抑制劑的免疫療法可以解除免疫系統中的那些保護癌細胞的“剎車”，并已被用于治療多種腫瘤，例如黑色素瘤、肺癌、結腸癌和乳腺癌。然而，它們只能讓一部分患者獲益，并且會頻繁出現耐藥性。

IDO1與抑制劑

過去的一些臨床前研究顯示，將免疫檢查點抑制劑與免疫調節酶IDO1的抑制劑聯合使用，可顯著提高療效。IDO1在正常組織中幾乎不存在，卻在許多腫瘤中有很高含量。在腫瘤中，IDO1會將氨基酸色氨酸轉化為犬尿酸原。這種代謝轉變會通過減少細胞毒性T細胞的數量與活性來抑制免疫應答。

在新的研究中，研究團隊在尋找新的IDO1抑制劑過程中，開發出了一種新的細胞檢測方法：通過測量培養細胞中的色氨酸向犬尿酸原的轉化，來衡量IDO1的活性。在對157,332種小分子進行篩選后，研究人員獲得了多種機制各異、效力極強的抑制劑，其中包括許多直接的IDO1抑制劑。

然而，一項涉及數千名患者的晚期III期臨床數據顯示：將檢查點抑制劑與傳統IDO抑制劑聯合使用，并不會帶來臨床上的效益。

研究人員雖然無法完全解釋試驗失敗的原因，但他們發現許多已知的IDO1抑制劑實際上會增加IDO1蛋白質的含量，這反而會進一步增強對腫瘤的保護。因此，他們認為即使IDO1被抑制，但只要這種蛋白質本身存在于細胞中，就可以僅憑“存在”而發揮促癌作用。

從“抑制”到“降解”

在新研究中，研究人員識別出一類新的分子——iDeg（IDO1降解劑）。他們發現，iDeg與IDO1結合會誘發一種構象變化，使IDO1被標上泛素的標記。隨后，被泛素化的IDO1會被E3連接酶CRL2KLHDC3識別，并被引導至蛋白酶體進行降解。

癌細胞（藍灰色）通過IDO1促進色氨酸分解為犬尿酸原，從而使T細胞（灰色） 失活。iDeg（綠色） 與 IDO1結合，并促使細胞內的IDO1被降解，從而導致T細胞及免疫應答被重新激活。（圖/Max Planck Institute）

這意味著，這些分子并非“發明”了一條新的降解路線，而是在更用力地按下細胞原本就具備的一枚“開關”。結果是：IDO1既被抑制，又被更高效地銷毀了。因此，這種獨特機制或許能夠克服以往IDO1抑制劑的局限，并為增強基于檢查點的免疫治療開辟新途徑。

這一發現的意義還不止于此，在另一篇后續發表的研究中，研究人員證明iDeg能抑制攜帶SKOV-3腫瘤的小鼠的腫瘤生長，從而延長其生存時間。

這項研究的思路遠不止適用于IDO1——許多在穩定與不穩定狀態之間循環的蛋白質，也可能擁有被低估的天然降解回路。研究人員表示，如果能學會如何放大這些回路，或許就能攻克那些長期以來被認為“無法成藥”的靶點。

#參考來源：

https://www.mpg.de/26031452/0121-moph-strengthened-immune-defence-against-cancer-151445-x?c=2249

https://cemm.at/news/detail/boosting-the-cells-own-cleanup-new-molecules-accelerate-protein-degradation

https://www.nature.com/articles/s41557-025-02021-5

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