上海
編輯丨王多魚
排版丨水成文
肝細胞癌（HCC）是最常見的原發性肝癌類型，其已成為一個嚴重的全球健康問題。盡管早期患者可以通過手術切除，但約有一半的患者最終需要全身治療。近年來，免疫治療取得了快速進展，但總體響應率仍低于 50%，這表明相當一部分晚期肝細胞癌患者無法從現有的治療方法中受益。目前，對于影響肝細胞癌對免疫治療應答的代謝決定因素，我們的理解仍然有限。
2026 年 5 月 27 日，浙江大學醫學院許大千教授、浙江大學醫學院附屬口腔醫院段勝仲教授、鄭州大學第一附屬醫院任志剛醫生作為共同通訊作者，在 Nature 子刊Nature Chemical Biology上發表了題為：Nuclear OXCT1 attenuates histone β-hydroxybutyrylation-mediated MHC-I transcription 的研究論文。
該研究揭示了轉位至細胞核內的OXCT1可減弱組蛋白的 β-羥基丁?；揎椊閷У?MHC-I 轉錄，從而幫助腫瘤細胞免疫逃逸。
在這項新研究中，研究團隊對接受免疫檢查點阻斷（ICB）治療的肝細胞癌（HCC）患者的腫瘤活檢樣本進行了多組學分析，發現酮體代謝中的限速酶OXCT1表達升高與 ICB 療效呈負相關，而其代謝底物β-羥基丁酸（BHB）則表現出相反的效果。
從機制上來說，肝細胞癌（HCC）細胞中的葡萄糖缺乏會促進 AMPK 介導的 OXCT1 S113 位點的磷酸化，該磷酸化暴露了 OXCT1 的核定位序列，從而觸發其核轉位。轉入細胞核的 OXCT1 與 IRF1 結合，在主要組織相容性復合體 I 類（MHC-I）和趨化因子基因位點局部消耗 BHB，并抑制組蛋白 H3K9 的 β-羥基丁酰化修飾，導致這些免疫基因的轉錄受到抑制，從而使腫瘤細胞逃逸 CD8+ T 細胞的識別和攻擊。靶向 AMPK?OXCT1?IRF1 信號軸可使腫瘤細胞在生酮飲食下對 ICB 治療更敏感。
總的來說，這些發現揭示了細胞核內 OXCT1 的非經典功能如何協調酮體代謝重編程與免疫治療應答之間的相互作用。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41589-026-02229-7
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