撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2026 年 6 月 11 日，耶魯大學樊榮教授領銜的美國國立衛生研究院（NIH）Cellular Senescence Network（SenNet）聯盟在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Charting Human Cellular Senescence in Aging and Disease（繪制衰老與疾病中的人類細胞衰老圖譜）的封面文章，該文章及聯盟同期發表的多項研究論文，繪制了迄今最系統、最全面的人類細胞衰老圖譜。

細胞衰老（Cellular Senescence）包括在人類組織老化和疾病過程中出現的多種細胞狀態。通過整合單細胞和空間多組學數據，并結合人工智能（AI）驅動的分析，可系統性地繪制衰老細胞異質性圖譜，即衰老表型（Senotypes），揭示組織特異性調控程序及微環境相互作用。這些進展為衰老生物標志物的發現以及靶向抗衰老治療策略的開發提供了理論框架。

該封面圖片描繪了人類一生中細胞衰老的逐步顯現過程——在時間的沙漏之中，一些細胞從充滿活力的年輕狀態逐漸轉變為具有染色質紊亂、線粒體功能障礙、形態改變和炎癥重塑等特征的衰老樣狀態，反映了細胞衰老網絡（SenNet）聯盟致力于繪制人類細胞衰老動態全景的努力。

細胞衰老（Cellular senescence）最初是在長期體外培養中被發現的，此時細胞最終停止分裂但仍保持代謝活性。后續研究發現，衰老也發生在體內，是一種由應激、損傷或其他刺激誘導的特定細胞狀態，導致細胞周期永久性停滯，并伴隨細胞內外信號通路的廣泛改變，包括衰老相關分泌表型（SASP）。

過去幾十年來，模型系統幫助識別了潛在的生物標志物，并揭示了衰老細胞的遺傳驅動因素（例如 p16、p21）及其可能的功能。然而，在人體內，我們對哪些細胞類型會發生衰老、其數量、空間分布以及在不同器官和組織中對微環境的影響仍知之甚少。若缺乏對人體組織和器官中衰老細胞的全面“藍圖”，就幾乎無法回答關于其在維持組織穩態、推動年齡相關生理衰退或促進慢性疾病中的作用等基本問題。此外，越來越多的證據表明，衰老并非單一且統一的過程，而是一種高度異質性的現象。其表現形式可能因觸發因素、持續時間、組織微環境、受影響的細胞類型以及個體的年齡或生命階段而有所不同。然而，這種多樣性主要是在細胞培養或動物模型中被記錄下來的，在人類組織中的研究則極為有限。目前尚缺乏針對人類衰老現象的系統性、按器官和細胞類型解析的圖譜，這嚴重阻礙了我們對其生物學意義的理解，也限制了開發精準靶向衰老細胞以實現抗衰老和治療疾病策略的進展。

美國國立衛生研究院（NIH）Cellular Senescence Network（SenNet）聯盟旨在構建首個全面的人類異質性衰老細胞狀態參考框架，將這些狀態定義為“衰老表型”（Senotypes），并提供必要的資源和工具，以最終提出并解答關于衰老細胞如何影響人類衰老與疾病這一深刻而重要的問題。通過 SenNet 組織圖譜中心（TMC）以及技術開發與應用中心（TDA）的協作努力，該聯盟已開發出創新的工具和技術，生成了涵蓋多種人體組織、生命周期階段及生理狀態下的多模態、多維度衰老細胞圖譜。

目前，SenNet 聯盟已在 Cell Press 旗下期刊及 Nature 旗下期刊發表了多篇研究論文（如下圖），展示了在健康衰老過程中對整個淋巴結、肺實質、大腦前額葉皮層及其他 14 種組織；在肝臟疾病及老年皮膚慢性傷口等病理狀態下；以及在新冠疫情期間所取得的部分進展。其中一些研究論文重點介紹了在 SenNet 聯盟內發現并驗證的清除衰老細胞的治療策略。這些論文還涵蓋了 SenNet 在技術領域的一些最新進展，不僅包括用于獲取單細胞和空間組學數據以研究衰老的技術，還包括基于人工智能（AI）解讀這些龐大而復雜數據集的突破。

SenNet 聯盟設想，通過在人體各組織中繪制衰老細胞的分布圖，將有助于開發精準的診斷方法和選擇性清除有害衰老細胞的治療手段，同時保留其有益功能，從而徹底改變對衰老和慢性疾病的管理方式。這一藍圖有望推動醫療模式從被動治療轉向主動維護組織健康，延長健康壽命，并在疾病顯現之前加以預防。

在人類組織中鑒定出的異質性衰老標志物

用于鑒定不同衰老細胞群體的技術

正常衰老過程中的衰老表型

在正常衰老過程中，不同組織中會涌現出多種衰老表型——即在分子和功能上各不相同的細胞衰老形式，這反映了觸發因素、細胞類型以及微環境背景的差異。例如，Sloan 等人在Cell Genomics發表論文，構建了人類背外側前額葉皮層衰老與細胞衰老的空間解析圖譜，揭示了高度異質的、具有細胞類型和腦層特異性的衰老程序，其中白質區域及皮層第 1 層富集的年齡相關性星形膠質細胞和內皮細胞基因模塊尤為突出。值得注意的是，Lund 等人在Cell發表論文，在這些細胞中鑒定出保守的、細胞類型特異的衰老相關分子特征，并發現其與神經影像學觀察到的腦結構變化相關，從而將細胞衰老與特定腦區的老化及潛在的功能衰退聯系起來。Farzad 等人在Cell Press Blue發表論文，繪制了人類免疫器官的全面衰老圖譜，重點研究了年齡介于 5-86 歲之間的供體淋巴結。通過整合單細胞與空間多組學方法，該圖譜系統性地揭示了蛋白質組、轉錄組、表觀基因組及細胞代謝隨年齡變化的特征，發現了衰老在不同細胞類型中的特異性模式，以及生發中心 B 細胞隨年齡逐步局部累積的衰老現象。這些資源為理解免疫組織結構和功能在生命周期中如何因衰老而重塑提供了框架。

疾病中的衰老表型

在人類疾病中，細胞衰老可能表現為與特定疾病或衰老相關的獨特衰老表型，這些表型代表了可驅動病理過程或促進年齡相關性疾病發生和發展的特異性細胞狀態。例如，Karpova 等人在Cell Genomics發表論文，利用單細胞多組學、Xenium 空間轉錄組學以及 CODEX 成像技術，對不同年齡段的正常和纖維化肝臟樣本，以及接受或未接受化療的人類結直腸癌（CRC）肝轉移灶進行了分析，并結合小鼠肝纖維化模型研究，揭示了多種異質性的衰老細胞群體，包括 CDKN1A+ 肝細胞、SERPINE1+ 與年齡相關的肝細胞、CXCL12+ 成纖維細胞和 CXCR4+ 免疫細胞，它們在纖維化組織和正常組織中分布不均；此外，在 CRC 患者中還發現了具有分泌表型的 CDKN2A+ 肝前體細胞和膽管細胞群體，這些發現為潛在的治療靶點提供了重要線索。Wyles 等人在Aging發表論文，建立了一種慢性傷口模型來研究皮膚細胞衰老，目前該團隊正利用空間轉錄組學和空間蛋白質組學技術，繪制正常人類皮膚和慢性傷口中細胞衰老的圖譜。研究發現，慢性傷口中含有升高的 SASP 因子（IL-6、CXCL9/10 和 IFN-γ）以及細胞毒性 T 細胞。富集的 p16+ γH2AX+ PCNA– 衰老細胞與基質重塑和趨化因子信號通路相關，并與免疫細胞形成緊密簇狀結構；而空間分布更分散但數量較少的 p21+ PCNA– 衰老細胞則表現出抗氧化和代謝相關的基因特征。這些研究共同揭示了人類衰老細胞在不同組織、疾病狀態及衰老過程中的異質性，為開發針對特定細胞類型和微環境的抗衰老治療策略奠定了基礎，例如針對慢性傷口或纖維化肝病的靶向療法。

表型在行動：從表型圖譜到潛在的生物標志物與治療策略

生物標志物

為了進一步系統化地分類表型并明確其對健康的影響，SenNet 聯盟的研究人員在超過 30 種衰老細胞模型中（涵蓋 14 種細胞類型，每種細胞類型均接受兩種或以上誘導衰老的刺激）構建了一個多組學（轉錄組和蛋白質組）衰老目錄（SenCat）。該數據庫被用于訓練基于機器學習的新一代衰老特征，顯著提升了在體外培養和體內環境中識別及區分衰老細胞的能力。SenCat 中的蛋白質組數據還被用來訓練組織特異性的血漿衰老標志物，并在兩項大型獨立衰老研究中進行了驗證：巴爾的摩老齡化縱向研究以及意大利的 InCHIANTI 老齡化隊列。結果表明，不同細胞類型的循環衰老標志物與多種組織特異性的臨床表型相關。例如，腎上皮細胞衰老是預測腎臟疾病最強的指標；而免疫細胞衰老標志物則明顯與當前糖尿病狀態和虛弱癥相關。此外，免疫細胞衰老特征與未來糖尿病死亡風險相關，凸顯了循環系統中特異性衰老表型生物標志物作為預測未來健康結局的作用。

衰老細胞清除藥物

清除衰老細胞已被證實是一種可行的治療策略，可改善衰老相關問題。消除衰老的內皮細胞可緩解肥胖小鼠的代謝功能障礙和葡萄糖不耐受。通過衰老細胞篩選發現，α-桐酸及其甲酯形式是脂質類衰老細胞清除劑，能夠選擇性地殺死多種衰老細胞，降低組織衰老程度，并通過 ACSL4-LPCAT3-ALOX15 通路誘導鐵死亡（而非凋亡或壞死），從而延長小鼠的健康壽命。

計算信息學、機器學習和人工智能（AI）的進步對于分析日益龐大且復雜的數據集至關重要，這些數據集有助于在單細胞分辨率下識別衰老現象，并在組織中對衰老細胞進行空間定位。例如，DESeq2 已被確認為一種穩健的差異基因表達（DGE）分析統計方法，其結果不受樣本量、數據稀疏性以及真正差異表達基因比例的影響。然而，仍可能存在假陽性和假陰性結果，尤其是在表征罕見的衰老細胞時，這凸顯了需要采用人工智能驅動的差異基因表達（DGE）方法以及整合性計算框架，以更準確地檢測衰老細胞群體，捕捉其異質性，并將衰老表型與功能及臨床表型關聯起來。

結論

NIHSenNet 聯盟旨在系統性地繪制人類在不同組織、年齡和疾病狀態下的衰老圖譜，生成高分辨率圖譜，全面捕捉衰老細胞的異質性。通過整合前沿的單細胞與空間多組學技術，以及新型計算與綜合分析方法，SenNet 已構建了豐富的資源庫（https://data.sennetconsortium.org），包括數據集、組織圖譜和分析框架，為該領域奠定了基礎性的知識體系。這些工作前所未有地揭示了有益衰老與有害衰老之間的機制差異，展示了人類衰老細胞狀態的多樣性，并發現了新的衰老清除靶點。最終，這一對人類衰老的全面圖譜研究，對于理解衰老生物學、發現預測性生物標志物以及開發靶向干預手段以延長健康壽命并治療與年齡相關的疾病具有廣泛意義。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00587-8