作者：李勇

復旦大學附屬華山醫院心臟科

一、CKM新紀元：從“治療共病”到“系統性器官保護”

CKM綜合征的臨床挑戰，從來不在于單一危險因子的迭加，而在于肥胖—胰島素阻抗—慢性發炎—內皮功能障礙—腎小球損傷—心肌重構這一惡性循環的相互促進。

2025年的研究主旋律，標志著療效評估體系的根本性變革：

1.1 終點的整合：不再滿足于“某藥降低血糖或體重”，而是質問“該治療是否能同時降低心血管死亡、心衰再入院與腎功能衰竭”。

1.2 證據的細分：2025年的回顧核心不在于藥物“新不新”，而在于證據如何改變臨床對人群分層、聯合策略與長期預后的理解。

二、心力衰竭領域：HFpEF的雙重表型治療突破

射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）長期以來缺乏特異性療法。2025年的證據顯示，HFpEF并非單一疾病，而是至少包含“肥胖-代謝表型”與“纖維化-體液潴留表型”。針對這兩種表型，我們迎來了兩大突破性證據。

2.1 肥胖表型突破：SUMMIT試驗與替爾泊肽 (Tirzepatide)

對于合并肥胖的HFpEF患者，減重本身即是治療心衰的關鍵手段。

• 試驗結果：2025年公布的SUMMIT試驗數據顯示，GIP/GLP-1雙受體激動劑替爾泊肽相較于安慰劑，能顯著降低「心血管死亡或心衰惡化事件」復合終點風險降低38%（HR 0.62，95% CI：0.41~0.95）。

• 機制與癥狀：除了硬終點，生活質量（KCCQ-CSS）的改善具有臨床顯著性（+19.5分 vs. +12.7分）。影像學機制研究進一步證實，替爾泊肽能降低左室質量（LV Mass）與心外膜脂肪厚度，且這種心臟結構的逆轉與體重下降幅度呈平行關系。

SUMMIT研究這證實了在肥胖型HFpEF中，減重不再是美容或代謝指標，而是直接的“心肌卸除”治療。

2.2 纖維化與體液滯留表型突破：FINEARTS-HF與非奈利酮 (Finerenone)

雖然SGLT2抑制劑是HFpEF的基石，但臨床仍存在巨大的殘余風險。FINEARTS-HF試驗填補了非類固醇皮質礦物受體拮抗劑（ns-MRA）在HFmrEF（射血分數輕度降低）和HFpEF中的證據空白。

• 關鍵發現：非奈利酮顯著降低了心血管死亡與總心衰事件（首次+復發）的復合終點。這將MRA的適應證從HFrEF成功拓展至全射血分數頻譜。

• CKM臨床意義：這一發現對于CKM患者至關重要，因為非奈利酮同時具備抗纖維化與抗炎作用，對于合并CKD（慢性腎病）的HFpEF患者，它提供了心腎雙重保護的強大武器。

2.3 真實世界證據與臨床路徑

• 真實世界對比：2025年一項大型真實世界模擬隨機對照試驗研究（Trial Emulation）顯示，在擴大的HFpEF人群中，與西格列汀相比，司美格魯肽（Semaglutide）與替爾泊肽均顯著降低了心衰住院或全因死亡風險（HR分別為0.58與0.42）。頭對頭比較顯示替爾泊肽數值上優于司美格魯肽（HR 0.86），但未達統計學顯著差異。

• 指南落地：2025 ACC科學聲明已將抗肥胖藥物納入HFpEF合并肥胖的多學科管理框架，強調其應與SGLT2抑制劑并行使用而非互斥。

三、腎臟領域：從單純降蛋白尿到泛血管-腎臟保護

2025年的腎臟領域進展，標志著對CKD管理目標的升級：從推遲洗腎，擴展至降低全因住院率與心血管死亡。

3.1 基礎治療的深化：EMPA-KIDNEY的事后分析

CKD患者面臨的威脅往往不是死于尿毒癥，而是死于心血管事件或感染。

• 住院與死亡的連結：EMPA-KIDNEY的2025年post-hoc分析（n=6609）揭示了一個驚人的數據：CKD患者首次住院后的1年死亡率高達12%，風險是未住院者的近10倍（HR 9.53）。

• SGLT2i的價值重塑：Empagliflozin（恩格列凈）能顯著降低全因住院風險（HR 0.86）。這提示臨床醫師：處方SGLT2抑制劑的價值不僅在于護腎，更在于通過減少住院來阻斷住院-死亡的惡性螺旋。

• 跨UACR譜系的獲益：2025年的個體水平匯總分析（納入26 750例）解決了長期爭議：即便在UACR<30 mg/g的無蛋白尿患者中，SGLT2抑制劑對腎臟事件、心衰住院與死亡的保護作用依然一致，未見顯著交互作用 。這意味著SGLT2i應作為CKM高危人群的基礎用藥，而不受蛋白尿基線的限制。

3.2 GLP-1RA的腎臟硬終點：FLOW試驗的啟示

FLOW試驗是首個專門針對2型糖尿病合并CKD患者的GLP-1RA腎臟結局研究。

• 結果解讀：司美格魯肽1.0 mg 顯著降低了主要腎臟復合終點（腎衰竭、eGFR持續下降≥50%、腎臟或心血管死亡）達24%。

• 臨床意義：這確立了GLP-1RA為繼RAS抑制劑、SGLT2抑制劑、ns-MRA（非奈利酮）之后的“CKD第四支柱”。對于合并ASCVD或肥胖的CKD患者，GLP-1RA應被優先考慮。

3.3 ns-MRA的動態管理：非奈利酮在急性期后的應用

基于FIDELITY數據的2025年分析進一步證實，非奈利酮在腎功能短期波動或急性事件后使用，其心腎獲益方向與整體人群一致 。這挑戰了傳統“腎功能波動即停藥”的保守做法，支持在密切監測鉀離子的前提下，維持長期器官保護治療。

四、動脈粥樣硬化與代謝：CVOT新格局

2025年是減重藥物與雙受體激動劑在心血管硬終點證據上正面交鋒的一年。

4.1 SURPASS-CVOT：替爾泊肽的心血管大考

NEJM于2025年正式發表的SURPASS-CVOT試驗，為GIP/GLP-1雙受體激動劑提供了決定性證據 。

• 設計與結果：納入超過13 000名T2D合并ASCVD或高危因子患者，頭對頭比較替爾泊肽與度拉糖肽（Dulaglutide）。結果顯示替爾泊肽在MACE（3-point）上達到非劣效標準（HR 0.92,P=0.003 for non-inferiority）。

• 深度解讀（Critical Review）：

• 優效性未達標？雖然優效性分析未達統計顯著，但需注意對照組Dulaglutide本身已是強效的心血管保護藥物（REWIND試驗證實）。在這種高標準對照下，替爾泊肽仍展現出數值上的優勢。

• 全因死亡與腎臟獲益： 更引人注目的是，替爾泊肽組的全因死亡風險顯著降低16%，腎臟結局風險降低19% 。

• 與SGLT2i的聯合： 默認亞組分析顯示，無論是否聯用SGLT2抑制劑，替爾泊肽均帶來獲益，且在未用SGLT2i者中獲益更明顯 。

• 模擬分析： 研究者指出，若將替爾泊肽與「安慰劑」進行虛擬對比，其MACE風險預計降低28%，全因死亡降低39% ，這與司美格魯肽在SELECT中的表現相當甚至更優。

4.2 SELECT研究的機制深掘：減重不是唯一答案

針對司美格魯肽的SELECT研究（非糖尿病肥胖人群）的2025年事后分析顯示：

• 體脂與MACE的非線性關系：雖然減重效果顯著，但心血管獲益（MACE降低）與體重或體脂下降的幅度并非完全平行。

• 臨床啟示：這意味著GLP-1RA的心血管保護作用可能部分獨立于減重，涉及抗炎、改善內皮功能與穩定斑塊等多重機制。臨床醫師不應僅以“體重是否達標”來判斷藥物是否有效，只要長期使用，患者即可獲益。

五、亞洲視角與未來展望

5.1 中國/亞洲人群的特異性

• 風險特征：亞洲人群的BMI切點較低，但腹型肥胖與內臟脂肪堆積更嚴重，且易合并“斑塊不穩定”特征。2025年JACC Asia的證據強調，亞洲人群的降脂策略不應僅看LDL-C，更需關注斑塊穩定性與炎癥抑制 。

• 證據缺口：雖然STEP 12研究提供了司美格魯肽在中國人群的減重數據 ，但嚴格的中國本土CVOT硬終點證據仍然稀缺。

5.2 瑪仕度肽 (Mazdutide)：代謝調控的新星

作為由中國企業主導開發的GLP-1/GCGR雙受體激動劑，瑪仕度肽在2025年交出了亮眼的Ⅲ期成績單。

• GLORY-1與DREAMS系列：在NEJM與Nature發表的結果顯示，瑪仕度肽在減重（GLORY-1）與降糖（DREAMS-1/2）方面展現出強效能力，高劑量組HbA1c降幅超2%，且能顯著改善肝酶與血脂。

• 展望：雖然目前尚無CVOT結果，但其改善代謝綜合征的全面性（減重+降糖+護肝+降脂）使其成為CKM管理的潛在強力武器。未來亟需開展以MACE或腎臟事件為終點的RCT以確立其地位。

六、臨床實踐總結與診療建議

基于2025年的重大進展，建議在臨床實踐中，對CKM患者應采取：

6.1 診斷與評估的升級

• HFpEF患者：必須常規篩查肥胖（BMI/腰圍）與白蛋白尿（UACR）。將HFpEF細分為“肥胖代謝型”與“腎臟/纖維化型”，分別對應不同的優先治療策略。

• CKD患者：評估重點從“肌酸酐與蛋白尿”轉向“心血管與住院風險”。住院史應被視為極高危標記。

6.2 治療策略的優化（The CKM Pillars）

臨床治療范式正從“單藥治療”邁向“組合拳（Combination Therapy）”時代：

• 基礎治療（基石）：SGLT2抑制劑應作為絕大多數CKM患者（HF、CKD、 T2D）的標準配置，無論蛋白尿有無 。

• 代謝-心臟軸：對于合并肥胖、ASCVD或HFpEF（肥胖型）患者，優先啟用GLP-1RA（如司美格魯肽）或GIP/GLP-1雙激動劑（如替爾泊肽）。SELECT與SURPASS-CVOT證實了其心血管獲益，SUMMIT證實了其心衰獲益。

• 腎臟-纖維化軸：對于合并CKD或HFpEF（纖維化型/殘余水腫）患者，應積極加用ns-MRA（非奈利酮）。FINEARTS-HF與FIDELITY確立了其在心腎全譜系的保護地位。

6.3 中國臨床實踐面臨的挑戰和機遇

• 在缺乏本土CVOT硬終點時，應基于2025年國際證據（如SURPASS-CVOT、SELECT、 FINEARTS-HF）進行“高危優先”的人群分層管理。

• 關注國產創新藥（如瑪仕度肽）在代謝指標改善上的優勢，特別是對于合并脂肪肝與嚴重胰島素阻抗的患者。

• 重視“住院”作為關鍵結局，通過綜合治療減少患者的反復入院，這是減輕醫療負擔最直接的路徑。

結 語

2025年，CKM醫學終于拼上了關鍵的幾塊拼圖。從替爾泊肽在HFpEF的成功，到非奈利酮的顯著獲益，再到GLP-1RA在腎臟硬終點的確立。臨床醫師手中的武器前所未有地豐富。未來的挑戰不再是“無藥可用”，而是如何在這套復雜的武器庫中，為每一位患者量身定制出最優的“多器官同步保護”方案。

（來源：《國際循環》編輯部）