近日，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院、生命健康高等研究院高山教授團(tuán)隊(duì)在Journal of Clinical Investigation上發(fā)表研究成果“Post-transcriptional regulation of PD-1 by PRMT5/WDR77 complex shapes T cell effector function and anti-tumor immunity”，首次揭示PRMT5能夠以不依賴其經(jīng)典甲基轉(zhuǎn)移酶活性的方式，作為非經(jīng)典RBP直接調(diào)控PD-1mRNA命運(yùn)，靶向PRMT5能夠協(xié)同增強(qiáng)PD-1抗體的療效。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院顧殷敏研究員、東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院潘永柏副研究員為該文共同第一作者，高山教授為通訊作者。

據(jù)介紹，腫瘤免疫治療領(lǐng)域自PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑問世以來已取得重大突破，然而，臨床應(yīng)答率有限及耐藥復(fù)發(fā)仍是當(dāng)前面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。究其原因，PD-1表達(dá)的精細(xì)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)尚未完全闡明。既往研究多聚焦于PD-1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控及蛋白質(zhì)翻譯后修飾，而其mRNA在轉(zhuǎn)錄后的命運(yùn)調(diào)控——這一直接影響蛋白表達(dá)水平的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，仍存在大量未知。

RNA結(jié)合蛋白（RBP）是轉(zhuǎn)錄后調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的核心執(zhí)行者。經(jīng)典RBP通常依賴明確的RNA識(shí)別結(jié)構(gòu)域發(fā)揮作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，許多代謝酶、轉(zhuǎn)錄因子與信號(hào)蛋白可“兼職”扮演非經(jīng)典RNA結(jié)合蛋白的角色，雖無典型RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，卻能直接與RNA互作，調(diào)控其穩(wěn)定性、定位與翻譯，為細(xì)胞穩(wěn)態(tài)與疾病調(diào)控增添了新的復(fù)雜性。蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5（PRMT5）作為典型的II型甲基轉(zhuǎn)移酶，已知可與WDR77形成復(fù)合物，通過催化底物蛋白的對(duì)稱二甲基化，參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控與RNA剪接。然而，其功能是否僅限于“酶活中心”？是否存在獨(dú)立于甲基化活性的全新功能模式？

該項(xiàng)研究表明，PRMT5與WDR77形成的復(fù)合物可直接結(jié)合PDCD1 mRNA的3′非翻譯區(qū)，促進(jìn)其降解，從而在轉(zhuǎn)錄后水平精確負(fù)調(diào)控PD-1蛋白表達(dá)，進(jìn)而抑制T細(xì)胞效應(yīng)功能與抗腫瘤免疫應(yīng)答。機(jī)制上，研究進(jìn)一步闡明上游I型干擾素信號(hào)通過激活轉(zhuǎn)錄因子STAT1，上調(diào)PRMT5與WDR77的表達(dá)，從而形成一條“干擾素-STAT1-PRMT5/WDR77-PDCD1?mRNA”的全新調(diào)控軸。

Fludarabine是一種靶向STAT1的抑制劑，已在臨床用于晚期慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療，既往因其對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制作用而受到關(guān)注。近年來的研究逐漸發(fā)現(xiàn)Fludarabine亦可增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。該研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ludarabine可下調(diào)PRMT5/WDR77，增加T細(xì)胞表面PD-1表達(dá)，并與抗PD-1抗體聯(lián)用展現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗腫瘤效果。此外，在腫瘤浸潤性 T 細(xì)胞與CD8? T 細(xì)胞中，PRMT5 與 WDR77 的表達(dá)與 PDCD1 呈顯著負(fù)相關(guān)，且二者在免疫治療應(yīng)答患者中呈低表達(dá)，提示 PRMT5/WDR77 復(fù)合物有望成為預(yù)測(cè)免疫治療療效的潛在生物標(biāo)志物。

該研究不僅系統(tǒng)闡明了PD-1在轉(zhuǎn)錄后層面的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制，更重要的是拓展了PRMT5作為非經(jīng)典RNA結(jié)合蛋白的功能認(rèn)知，為克服免疫治療耐藥、開發(fā)聯(lián)合治療策略及尋找療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物提供了嶄新的理論依據(jù)與干預(yù)思路。（編輯劉敏 校對(duì)王倩 編審程守勤）

論文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/191469