圖：一項創(chuàng)新的HIV治愈策略依賴于使受感染細胞在釋放新病毒副本（粉色）之前自我毀滅。STEVE GSCHMEISSNER/Science Source

HIV研究催生了大量能夠終身控制感染、防止免疫系統(tǒng)破壞的藥物。但對于全球4000多萬HIV感染者而言，治愈仍遙不可及。目前全球僅有11人成功清除病毒，且這些成功案例均源于為治療無關(guān)的血癌而進行的干細胞移植——這一方法對于常規(guī)應(yīng)用而言不切實際。

上周在丹佛舉行的一場HIV/AIDS會議上，實驗室研究和少數(shù)患者病例為一項巧妙的新治愈策略提供了有力支持。該策略旨在破解HIV阻止受感染細胞感知其存在并自我毀滅（從而摧毀病毒載體）的詭計。這實際上是殺死HIV表達細胞的完美方式。

盡管現(xiàn)有藥物能將HIV壓制到標(biāo)準(zhǔn)血液檢測無法檢出的水平，病毒依然持續(xù)存在，潛伏于受感染的T細胞和巨噬細胞（病毒的主要攻擊目標(biāo)）中，其遺傳代碼嵌入我們的染色體。當(dāng)感染者停止治療，這些潛伏病毒便會復(fù)制，數(shù)百萬新HIV副本可迅速充斥血液。許多受感染細胞在破裂釋放病毒或遭受免疫攻擊時死亡，但總有部分細胞存活下來。

這項新治愈策略聚焦于T細胞和巨噬細胞用于檢測微生物的眾多內(nèi)部傳感器之一。名為CARD8的傳感器可檢測關(guān)鍵的病毒酶——蛋白酶，后者切割其他新合成的蛋白質(zhì)以便組裝新病毒。當(dāng)CARD8檢測到病毒蛋白酶時，會觸發(fā)一種稱為焦亡（pyroptosis）的細胞自殺形式，中斷新病毒的產(chǎn)生。

HIV通過將兩個相同的亞基連接成二聚體（如同剪刀的兩片刀刃）來生成其蛋白酶。2021年《科學(xué)》雜志的一篇論文中，圣路易斯華盛頓大學(xué)（WashU）病毒學(xué)家Liang Shan領(lǐng)導(dǎo)的團隊證實，CARD8只能感知完整的二聚體。這使得HIV能夠通過延遲亞基連接直至新病毒顆粒從宿主細胞出芽，從而規(guī)避該傳感器。

Shan團隊進一步證明，依非韋倫（efavirenz）和利匹韋林（rilpivirine）這兩種已知能破壞另一種病毒酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的現(xiàn)有抗HIV藥物，也能觸發(fā)受感染細胞內(nèi)蛋白酶的過早二聚化，導(dǎo)致焦亡。此前該領(lǐng)域從未考慮過將它們作為清除HIV儲存庫細胞的可能手段。"這是一項杰出的工作，"哥倫比亞大學(xué)病毒學(xué)家David Ho評價道。

WashU醫(yī)學(xué)中心的臨床醫(yī)生Priya Pal曾是Shan實驗室的博士后，她表示研究團隊現(xiàn)已將"CARD8發(fā)現(xiàn)從實驗室推向臨床"。在逆轉(zhuǎn)錄病毒和機會性感染會議（CROI）上，她報告團隊招募了七名通過不同抗病毒藥物組合完全控制病毒的HIV感染者，并加用依非韋倫。使用對潛伏感染細胞敏感的檢測方法，研究人員顯示，四個月后六名參與者的潛伏細胞減少了20%至50%。

Shan強調(diào)，這距離治愈一個人所需的效果還很遠，但它證明了觸發(fā)CARD8警報可以提供幫助。這一結(jié)果"呼吁開發(fā)更強效的蛋白酶激活劑，"去年將實驗室遷至深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院的Shan表示。

多家藥物研發(fā)公司已在尋找這些更強效的藥物，這類藥物被稱為靶向細胞殺傷激活劑（TACK）分子。默克公司2023年在《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》報告稱其發(fā)現(xiàn)一種化合物，在促使蛋白酶二聚化方面比依非韋倫強"一個數(shù)量級"，并已將其開發(fā)為候選藥物。該公司正在評估其安全性和對未治療者HIV水平的作用，這是評估其對已用標(biāo)準(zhǔn)藥物控制病毒者潛伏儲存庫影響的第一步。

Ho正在測試一種組合拳策略，將相關(guān)TACK藥物與一種已確立但迄今未成功的清除儲存庫方法相結(jié)合。二十年來，研究人員嘗試用"潛伏期逆轉(zhuǎn)劑"（LRAs）刺激病毒復(fù)制，以消除儲存庫細胞。其設(shè)想是免疫系統(tǒng)隨后會摧毀這些細胞，或細胞自行破裂。但用于這種"休克并殺死"方法的少數(shù)LRAs對儲存庫規(guī)模幾乎無影響。

在開發(fā)更優(yōu)LRAs的眾多嘗試中，Ho實驗室開發(fā)了一種旨在靶向潛伏感染T細胞并觸發(fā)促使病毒復(fù)制的細胞信號的抗體。在來自接受治療且完全抑制病毒的HIV感染者的免疫細胞實驗室測試中，單獨使用該抗體未能消除所有潛伏感染細胞。

但Ho在CROI報告，當(dāng)他們加入TACK藥物后，病毒RNA水平急劇下降，表明焦亡進一步耗竭了儲存庫。"這個TACK故事令人驚嘆，"UCSF專門從事HIV治愈研究的Steve Deeks評價道，他參與了Shan團隊的新研究。

Ho強調(diào)，LRAs加TACKs可能無需完全清除儲存庫就能對HIV感染產(chǎn)生重大影響。"問題是，如果將儲存庫規(guī)模減少1000倍會發(fā)生什么？"他問道。這可能足以讓停止服用抗HIV藥物的人依靠免疫反應(yīng)控制產(chǎn)生的少量病毒，即所謂的功能性治愈。

Hunt認(rèn)為，TACK藥物還可能有助于消除HIV引起的嚴(yán)重長期健康問題，這些問題依然困擾著用藥物完全抑制病毒的人。即使在潛伏感染細胞中，病毒仍以低水平持續(xù)復(fù)制，導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài)，經(jīng)年累月增加心血管疾病、癌癥和器官衰竭的風(fēng)險。"治愈領(lǐng)域目前正將TACKs視為減少儲存庫負荷的策略，但我認(rèn)為這些分子可能對炎癥產(chǎn)生更直接、更早期的作用，"Hunt說。"這可能非常重要。"

數(shù)據(jù)來源：10.1126/science.zrt8drc