上海
長期以來，科學家們一直在追問：為什么有些人面對壓力時能夠保持堅韌，而另一些人卻陷入抑郁的泥潭？答案或許藏在大腦深處的一個關鍵分子之中。
一項發表于《分子精神病學》的綜合研究揭示，海馬體中一個名為SGK1的激酶，可能是決定壓力易感性與抑郁風險的關鍵“分子開關”。這項由哥倫比亞大學、麥吉爾大學等機構科學家領銜的研究，整合了人類腦組織分析、人群遺傳學數據和動物實驗，為我們理解抑郁癥的生物學機制提供了全新視角。
從自殺者大腦中發現的線索
研究團隊首先對50名男性死者的死后海馬體組織進行了分析。結果令人震驚：與因自然原因死亡的對照組相比，自殺身亡者的海馬體中SGK1表達水平顯著升高。
更值得關注的是，那些在童年時期經歷過虐待或忽視等逆境的自殺者，其SGK1水平尤為突出。這一發現提示，童年創傷可能從根本上改變了大腦海馬體的壓力反應通路，而SGK1或許是這種改變最持久的分子印記之一。這與此前在嚙齒動物中的研究結果相呼應——壓力確實會促使SGK1表達升高。
遺傳密碼中的風險信號
但僅僅觀察到SGK1水平升高還不夠，科學家們想知道：這種升高是壓力帶來的生理反應，還是真正驅動抑郁風險的元兇？
為了回答這個問題，研究團隊分析了“青少年大腦認知發育研究”中超過8500名兒童的數據。他們構建了一個“表達型多基因風險評分”，用以評估個體攜帶的SGK1相關遺傳變異對該基因表達的預測強度。
結果發現，患有抑郁癥的兒童，其SGK1風險評分明顯高于同齡人，而且這一評分與抑郁癥狀的嚴重程度密切相關。但真正的突破來自于對童年逆境的再次審視：SGK1的遺傳風險會放大童年逆境與抑郁癥狀、自殺企圖之間的關聯。
換句話說，攜帶高SGK1遺傳風險的兒童，對逆境的敏感性更高；而那些預測SGK1表達較低的兒童，則表現出相對的保護作用。值得注意的是，這一效應僅在海馬體中顯現——對于杏仁核、伏隔核、前扣帶回皮層和前額葉皮層等其他腦區的類似分析，均未發現相同規律。
動物實驗鎖定因果關系
人類數據再強大，也只能說明“關聯”，無法證明“因果”。于是，研究團隊轉向動物模型尋求答案。
他們設計了三種不同的壓力范式：童年逆境、慢性皮質酮暴露和慢性社交挫敗應激。結果一致顯示，在不利條件下，小鼠海馬體中的SGK1水平確實會升高。在經歷社交挫敗的小鼠中，那些表現出社交回避等易感性行為的個體，其SGK1表達明顯高于具有恢復力的同伴。
接下來，研究團隊反過來做了一件事：他們使用靶向病毒技術，直接降低小鼠海馬齒狀回區域的SGK1表達。當SGK1被敲低約85%后，小鼠對慢性社交挫敗應激展現出極強的抵抗力——它們沒有出現典型的社交回避行為，符合“易感”標準的小鼠數量也顯著減少。
這一實驗有力地證明：SGK1不僅僅是一個應激標記物，它本身就參與塑造了大腦對壓力的反應模式。
藥物抑制帶來新希望
在研究最具轉化意義的部分，科學家們在每次壓力暴露前給小鼠注射了一種能夠穿透血腦屏障的小分子SGK1抑制劑。結果令人振奮：藥物不僅促進了小鼠的探索和適應性行為，還成功阻止了社交回避和抑郁樣行為的出現。
進一步分析發現，SGK1抑制劑還逆轉了兩個關鍵的海馬體病理指標：
保護神經發生：壓力通常會抑制海馬體新生神經元的生成，而SGK1抑制劑似乎能夠維持這一過程。
抑制齒狀回過度活躍：壓力相關的齒狀回神經元過度活躍被認為是抑郁的神經基礎之一，SGK1抑制劑使其恢復正常。
這些發現表明，SGK1在壓力導致的腦環路功能改變中扮演著主動角色，而阻斷這一分子，可能正是恢復大腦平衡的關鍵。
參考文獻
Millette, A., van Dijk, M.T., Pokhvisneva, I. et al.Hippocampal SGK1 promotes vulnerability to depression: the role of early life adversity, stress, and genetic risk. Mol Psychiatry30, 6079–6089 (2025). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03269-6
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