現(xiàn)代社會(huì)中，越來(lái)越多的人選擇了晚婚晚育，父母的年齡不斷增高，但高齡生子也提高了后代的健康風(fēng)險(xiǎn)。

精子“老了”意味著什么？衰老的精子內(nèi)部究竟發(fā)生了什么變化？過(guò)去，科學(xué)家認(rèn)為衰老的精子有更多的DNA 突變，進(jìn)而導(dǎo)致后代出現(xiàn)健康問(wèn)題。但新研究發(fā)現(xiàn)，精子里的 RNA 可能才是這些健康問(wèn)題的關(guān)鍵。

不只關(guān)乎 DNA

在過(guò)去的研究中，科學(xué)家對(duì)精子的研究更多關(guān)注于 DNA 的損傷，因?yàn)镈NA 損傷會(huì)帶來(lái)后代的健康問(wèn)題。但其實(shí)，即便 DNA 完整，高齡父親的后代也會(huì)面臨許多健康問(wèn)題，如代謝疾病、神經(jīng)發(fā)育異常等。父親年齡對(duì)后代的影響，可能遠(yuǎn)不止 DNA 突變這么簡(jiǎn)單。

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為了找到問(wèn)題的答案，美國(guó)猶他大學(xué)（University of Utah）的一項(xiàng)研究將目光聚焦在了 RNA 上。在人的身體中，DNA與 RNA 并非一成不變。隨著我們的生長(zhǎng)，它們的分子上會(huì)有不同的化學(xué)修飾，這會(huì)影響我們遺傳信息的表達(dá)。研究它們的學(xué)科叫做“表觀遺傳學(xué)”。

傳統(tǒng)的檢測(cè)方法，無(wú)法識(shí)別某些特殊修飾過(guò)的小型 RNA。但好巧不巧，精子中富含這類小型RNA，這就使得精子的 RNA 難以被很好地研究。

為了破解精子中 RNA 的秘密，研究團(tuán)隊(duì)借用希臘神話中的“潘多拉魔盒”的概念，于 2021年發(fā)明了潘多拉分析法（PANDORA-seq）?！芭硕嗬Ш小敝刑N(yùn)含著人類的希望，而潘多拉分析法也讓人類擁有了破譯這些隱藏于RNA 中的生育密碼的希望。[1]

研究團(tuán)隊(duì)利用潘多拉分析法（PANDORA-seq）對(duì)小鼠精子進(jìn)行了深度解碼。傳統(tǒng)方法（右）因無(wú)法識(shí)別修飾過(guò)的 RNA 而導(dǎo)致數(shù)據(jù)混亂，而潘多拉分析法（左）則精準(zhǔn)捕捉到了 50-70 周之間的“衰老懸崖”。| 參考文獻(xiàn)[1]

潘多拉分析法相當(dāng)于在測(cè)序前增加一道“預(yù)處理”工序。研究團(tuán)隊(duì)利用特定的酶（如AlkB酶和 T4PNK）對(duì) RNA 分子進(jìn)行修飾清除，讓原本因?yàn)楸恍揎椂鵁o(wú)法檢測(cè)的小 RNA 分子重新顯現(xiàn)出來(lái)，從而捕捉到以前無(wú)法捕捉的生物特征 。

傳統(tǒng)測(cè)序曾認(rèn)為精子中主要是 miRNA，但通過(guò)潘多拉分析，科學(xué)家發(fā)現(xiàn) miRNA 的真實(shí)占比其實(shí)不到 1%，而真正占據(jù)主導(dǎo)地位、并攜帶大量衰老相關(guān)信息的，其實(shí)是tsRNA和rsRNA。

精子內(nèi)部真實(shí)的 RNA 版圖：攜帶衰老密碼的rsRNA和tsRNA才是真正的主角，而過(guò)去被誤認(rèn)為核心的 miRNA 占比其實(shí)微乎其微。| 參考文獻(xiàn)[1]

通過(guò)潘多拉分析，他們發(fā)現(xiàn)在小鼠 50周-70周的時(shí)候，即約等于人類 38-47歲時(shí)，精子中的小 RNA 會(huì)出現(xiàn)斷崖式衰老。隨后他們測(cè)量了 8 名人類志愿者在34歲-68歲間的不同年齡段的兩次精子（每6-23年測(cè)量一次），和 47名 25-51歲志愿者的單次精子，結(jié)果竟然在人類中也發(fā)現(xiàn)了可能的斷崖式衰老跡象線索。[2]

精子質(zhì)量，被“內(nèi)外夾擊”

現(xiàn)在我們已經(jīng)知道了小 RNA 是高齡父親效應(yīng)（精子老化）的重要機(jī)制之一。但除了年齡，有沒(méi)有其他因素也可以影響精子質(zhì)量呢？

根據(jù)該課題組前期的研究，高脂飲食就會(huì)引起后代代謝變化，造成后代諸多疾病的患病概率上升，包括糖尿病等。[3]另一方面，脂肪組織也會(huì)協(xié)助雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，導(dǎo)致激素失衡，影響精子健康。

高脂飲食會(huì)引起后代代謝變化

大量研究表明，吸煙與飲酒是損害精子質(zhì)量的重要元兇。所謂“DNA 碎片率”（SDF），是指精子細(xì)胞核中 DNA 鏈發(fā)生斷裂的比例，它直接反映了精子所攜帶遺傳信息的完整程度。即便是外形正常、活力十足的精子，如果內(nèi)部DNA鏈條斷裂嚴(yán)重，也會(huì)導(dǎo)致受精后的胚胎發(fā)育動(dòng)力不足，從而增加受孕失敗、胎停育或流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。吸煙會(huì)使精子DNA 碎片率增加約 10%，同時(shí)擾亂激素平衡。飲酒同樣不容忽視，長(zhǎng)期慢性飲酒者的精子 DNA 碎片率可高達(dá) 49.6%。[4]

此外，環(huán)境因素也在悄悄影響著精子的健康。高溫環(huán)境（如桑拿、久坐）、空氣污染中的細(xì)顆粒物以及農(nóng)藥重金屬等內(nèi)分泌干擾物，都會(huì)降低精液質(zhì)量。壓力和熬夜等不健康的生活方式，也會(huì)擾亂內(nèi)分泌，影響睪丸功能。

為精子“保鮮”

那么，面對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)，我們?cè)撊绾螒?yīng)對(duì)呢？盡管年齡無(wú)法改變，但備孕期的男性可以從以下幾個(gè)方面提高精子的健康程度與精液的質(zhì)量：

首先是調(diào)整生活方式，均衡飲食。多吃富含鋅的食物如牡蠣、牛肉、堅(jiān)果，有助于精子生成。補(bǔ)充維生素C/E 等抗氧化劑，如藍(lán)莓、獼猴桃、菠菜，可以保護(hù)精子免受氧化損傷。

戒煙限酒也是很重要的，最好備孕前提前開(kāi)始。保持規(guī)律作息，適度運(yùn)動(dòng)如快走、游泳，可提升睪酮水平和精子活力。但要避免長(zhǎng)時(shí)間騎行導(dǎo)致局部高溫。

吸煙與飲酒是損害精子質(zhì)量的重要元兇

第三是規(guī)避環(huán)境危害。減少泡熱水澡、桑拿，避免長(zhǎng)時(shí)間穿緊身褲。接觸化工材料或裝修污染時(shí)需做好防護(hù)，避免接觸輻射等。

當(dāng)然，最重要的還是進(jìn)行醫(yī)學(xué)檢查。如果備孕1 年及以上未育，建議進(jìn)行精液分析和激素檢測(cè)。40 歲以上的男性即屬于高齡父親，[5]對(duì)于高齡父親可以考慮進(jìn)行生育力檢查，評(píng)估精子健康狀況。

總之，精子健康不僅關(guān)乎受孕成功率，更影響后代的長(zhǎng)期健康。雖然年齡增長(zhǎng)不可避免，但通過(guò)科學(xué)的生活方式調(diào)整和預(yù)防措施，我們可以讓精子更健康，為下一代的健康打下良好基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

[1]SHI J, ZHANG Y, TAN D, et al. PANDORA-seq expands the repertoire of regulatory small RNAs by overcoming RNA modifications [J]. Nature Cell Biology, 2021, 23(4): 424-36.

[2]SHI J, ZHANG X, CAI C, et al. Conserved shifts in sperm small non-coding RNA profiles during mouse and human aging [J]. The EMBO Journal, 2026, 45(4): 1362-80.

[3]CHEN Q, YAN M, CAO Z, et al. Sperm tsRNAs contribute to intergenerational inheritance of an acquired metabolic disorder [J]. Science, 2016, 351(6271): 397-400.

[4]SZABó A, NYIRáDY P, KOPA Z. Impact of lifestyle and environmental factors on fertility [J]. Curr Opin Urol, 2025, 35(6): 685-90.

[5]TORIELLO H V, MECK J M. Statement on guidance for genetic counseling in advanced paternal age [J]. Genetics in Medicine, 2008, 10(6): 457-60.

策劃制作

作者丨九九生物醫(yī)學(xué)工程博士生

審核丨李旭 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)副教授、中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)會(huì)會(huì)員

策劃丨何雨濛

責(zé)編丨何雨濛

審校丨徐來(lái)、張林林