3月4日，國際頂級期刊 Nature發(fā)表了齊魯工業(yè)大學化學與制藥學部環(huán)境與健康免疫研究室最新研究成果《Lipid metabolism drives dietary effects on T cell ferroptosis and immunity》，這是在飲食脂質代謝調控T細胞鐵死亡與免疫反應研究方面取得的重大突破。王乃琪博士、孫成龍研究員張浩副研究員為共同第一作者，與齊魯工業(yè)大學有十余年深入合作的澳大利亞健康與醫(yī)學科學院院士余迪教授為通訊作者。

該研究首次揭示了飲食中的不飽和脂肪酸構成差異可通過直接重塑T細胞的脂質組成，調控其對鐵死亡的抵抗力，進而深刻影響T細胞的穩(wěn)態(tài)、分化及免疫功能，闡明了脂質代謝在驅動T細胞鐵死亡中的重要生理功能，為通過靶向脂質代謝（如干預飲食攝入多不飽和脂肪酸（PUFA）/單不飽和脂肪酸（MUFA）比例，或藥物性調節(jié)脂質代謝）來優(yōu)化免疫反應，從而增強疫苗與免疫療法的效力提供了新的策略。

論文簡介

該研究是校（院）化學與制藥學部環(huán)境與健康免疫研究室、藥物代謝與分子成像團隊與澳大利亞昆士蘭大學、華中科技大學附屬同濟醫(yī)院、中科院過程工程研究所、山東大學齊魯醫(yī)院、湖北民族大學附屬民大醫(yī)院等國內外科研院所合作完成，是繼研究團隊在Nature Medicine(2016)、Nature Immunology(2016)、Nature Reviews Rheumatology(2019)、Nature Immunology(2021)等之后發(fā)表的又一重大研究成果。

2021年，環(huán)境與健康免疫研究室張浩副研究員作為主要作者之一發(fā)表于Nature Immunology 的重要研究發(fā)現(xiàn)，對體液免疫和疫苗保護起到核心支持作用的濾泡輔助性T細胞（TFH細胞）因旺盛的脂質過氧化而對鐵死亡尤為敏感，在小鼠模型和人群隊列研究中利用補硒對鐵死亡抑制能夠放大TFH細胞的功能，從而增強疫苗效力。然而，作為一種受到多種代謝通路調控的程序性死亡方式，T細胞對鐵死亡的敏感性和抗性的生理決定因素是什么？這一問題一直懸而未決。

為了探究T細胞鐵死亡敏感性的關鍵生理因素，研究團隊發(fā)現(xiàn)了鼠糧中不同比例的PUFAs和MUFAs驅動了鐵死亡飲食效應差異。低PUFA/MUFA比率飼料喂養(yǎng)可顯著增強TFH細胞鐵死亡抵抗力，并提升生發(fā)中心B細胞及抗體分泌水平。在人源化免疫缺陷小鼠模型中，CAR-T細胞治療聯(lián)合低PUFA/MUFA比率喂養(yǎng)，顯著降低CAR-T細胞脂質ROS、提高CAR-T細胞的體內存活時間，并將小鼠生存期延長50%以上。這一調控機制在人體中同樣存在，人外周血CD4+和CD8+T細胞的鐵死亡抵抗性與身體質量指數(shù)（BMI）無關，而是與血漿脂質成分中PUFA/MUFA比值呈顯著負相關。機制上，T細胞內負責長鏈脂肪酸活化的關鍵酶ACSL4偏好性地催化PUFA代謝以增加其在膜脂中的豐度，重塑質膜對脂質過氧化的易感性，最終決定了T細胞面對鐵死亡應激時的命運。

該工作得到了國家自然科學基金、山東省泰山學者計劃、濟南市新高校20條、校（院）科教產(chǎn)融合試點工程重大創(chuàng)新科研專項、校（院）青年卓越人才計劃等研究項目的支持。

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