惡性腫瘤仍是懸在人類健康頭頂?shù)摹斑_(dá)摩克利斯之劍”. 科學(xué)家們不斷探索新的攻克方法, 但其至今仍是全球第二大死因, 患者的五年相對(duì)生存率仍僅有69% [1] , 攻克癌癥的征途依然充滿挑戰(zhàn). 我們必須鍛造出更精銳的新藥作為利劍, 從而進(jìn)一步提高患者的生存率.

近年來, 一種名為蛋白水解靶向嵌合體(proteolysis targeting chimera, PROTAC)的新技術(shù), 正為攻克癌癥帶來希望. 本文研發(fā)一種靶向促癌“幫兇”賴氨酸特異性去甲基化酶1(lysine-specific demethylase 1, LSD1)的PROTAC分子——LD-110 [ 2 , 3 ] , 能夠有效地清除腫瘤細(xì)胞內(nèi)的LSD1, 引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡, 從而抑制腫瘤生長.

要理解LD-110的威力, 我們首先需要認(rèn)識(shí)一下它的靶點(diǎn)LSD1. LSD1是一種調(diào)控基因表達(dá)的表觀遺傳開關(guān), 通過去除組蛋白的甲基化修飾, 決定重要基因的轉(zhuǎn)錄開啟或關(guān)閉 [4] . 正常情況下, LSD1是細(xì)胞生命活動(dòng)的調(diào)度員, 而在多種惡性腫瘤(如乳腺癌、肺癌、白血病等)中, 它的表達(dá)增高, 導(dǎo)致錯(cuò)誤地關(guān)閉抑癌基因、激活促癌基因, 從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和增殖 [5] . 更棘手的是, LSD1除了通過去甲基化酶活性促進(jìn)腫瘤進(jìn)展, 它還能通過非酶活性(與其他蛋白結(jié)合從而調(diào)節(jié)其活性或降解)的方式加速腫瘤生長和轉(zhuǎn)移 [6] . 傳統(tǒng)的LSD1抑制劑雖然能抑制其酶活性, 卻無法阻止其非酶功能, 且高劑量使用時(shí)易引發(fā)嚴(yán)重的副作用 [7] . 臨床試驗(yàn)中, 多款LSD1抑制劑因毒性和耐藥性問題折戟 [7] , 迫使科學(xué)家尋找新思路——與其抑制LSD1活性, 不如直接清除它.

PROTAC技術(shù)的出現(xiàn)為靶向LSD1提供了全新的策略. 它一端連接促癌蛋白LSD1, 另一端連接E3泛素連接酶Cereblon(CRBN). 當(dāng)PROTAC通過柔性鏈條將兩者拉近時(shí), E3連接酶就會(huì)給LSD1貼上泛素鏈標(biāo)簽, 隨后被細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體識(shí)別和降解 [3] . 與傳統(tǒng)抑制劑相比, PROTAC降解劑的優(yōu)勢顯而易見: (1) 高效低毒: 只需催化劑劑量的PROTAC就能循環(huán)降解靶蛋白, 一個(gè)分子的LD-110可以反復(fù)標(biāo)記并降解多個(gè)LSD1蛋白, 大幅降低給藥劑量, 減少副作用; (2) 徹底清除, 同時(shí)消除LSD1的酶活性和非酶功能, 避免耐藥; (3) 作用持久: LSD1蛋白降解后需重新合成, 藥效持續(xù)時(shí)間更長; (4) 低毒安全: 由于劑量低、靶向性強(qiáng), 藥物的整體毒性更小, 更安全有效 [ 8 , 9 ] .

基于這些優(yōu)勢, 我們?cè)O(shè)計(jì)了一系列靶向LSD1的PROTAC分子, 它由三部分組成——靶向LSD1的配體LI-1、靶向CRBN的配體沙利度胺, 以及連接兩者的柔性鏈條 [3] . 通過調(diào)整鏈條長度, 我們篩選出最優(yōu)分子LD-110, 它在乳腺癌和肺癌細(xì)胞中展現(xiàn)出良好的降解LSD1的能力 [2] . 在體外實(shí)驗(yàn)中, LD-110可在納摩爾濃度下高效降解LSD1, 同時(shí)上調(diào)H3K4Me1/Me2(組蛋白H3的第4位賴氨酸單和雙甲基化)水平. 在MDA-MB-231和MDA-MB-453乳腺癌細(xì)胞中, 其半數(shù)最大降解濃度(DC50)分別為9.54和 7.08?nmol L–1. 更令人驚喜的是, LD-110的腫瘤殺傷能力比其小分子抑制劑LI-1強(qiáng)10倍以上, 且在H520和A549肺癌細(xì)胞中, 優(yōu)于已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的LSD1抑制劑ORY-1001和GSK2879552. 在包括肺癌、乳腺癌、食管癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌和胰腺癌在內(nèi)的多種癌細(xì)胞系中, 其半數(shù)最大抑制濃度(IC50)為0.75~ 2506.33?nmol L–1. 同時(shí), 在乳腺癌和肺癌小鼠模型中, LD-110同樣表現(xiàn)出色. 它不僅具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征, 還能顯著抑制腫瘤生長, 且未觀察到明顯毒性 [2] . 這意味著LD-110有望在臨床中通過更低劑量實(shí)現(xiàn)更好療效, 避免傳統(tǒng)抑制劑的高劑量而導(dǎo)致的毒性.

那么, LD-110是如何通過降解LSD1殺死腫瘤細(xì)胞的呢? 我們的研究發(fā)現(xiàn): 它是通過雙重機(jī)制激活了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號(hào)通路: 在轉(zhuǎn)錄層面, LD-110通過降解LSD1引起H3K4Me1/Me2的累積, 可促進(jìn)激活轉(zhuǎn)錄因子4(activating transcription factor 4, ATF4 )的表達(dá)上調(diào); 在翻譯層面, LD-110可上調(diào)活性氧(reactive oxygen species, ROS)的水平并誘導(dǎo)DNA損傷, 從而促進(jìn)一般性調(diào)控阻遏蛋白激酶2(general control nonderepressible 2, GCN2)和真核翻譯起始因子2α(eukaryotic translation initiation factor 2 subunit alpha, eIF2α)的磷酸化, 而eIF2α的持續(xù)激活則會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)ATF4的翻譯. ATF4激活下游的C/EBP同源蛋白(CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein, CHOP)基因, 并通過上調(diào)促凋亡蛋白NOXA(phorbol-12-myristate-13-acetate-induced protein 1, 又稱為PMAIP1)和下調(diào)抗凋亡蛋白髓細(xì)胞白血病因子1(myeloid cell leukemia 1, MCL1), 最終觸發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡( 圖1 ) [2] .

圖 1 LD-110通過靶向LSD1抑制腫瘤細(xì)胞生長的機(jī)制圖[2]

然而, PROTAC技術(shù)并非完美無缺. 基于CRBN的PROTAC降解劑可能導(dǎo)致其他蛋白的降解引起脫靶效應(yīng) [10] . LD-110也不例外,它在降解LSD1的同時(shí), 會(huì)導(dǎo)致G1到S期轉(zhuǎn)換蛋白1(G1 to S phase transition 1, GSPT1)的降解. 研究發(fā)現(xiàn), GSPT1是LSD1的競爭性底物, 通過搶奪LD-110, 削弱其對(duì)LSD1的靶向作用. 當(dāng)用siRNA敲降GSPT1后, LD-110降解LSD1的效率顯著提升, 且其對(duì)細(xì)胞生長的抑制作用也顯著增強(qiáng) [2] . 這一發(fā)現(xiàn)為聯(lián)合治療提供了新思路: 將LD-110與GSPT1降解劑聯(lián)用, 或許能夠通過雙靶點(diǎn)降解發(fā)揮協(xié)同作用, 同時(shí), 聯(lián)合使用可降低單一藥物的劑量從而降低毒性.

LD-110作為一種新型PROTAC分子, 能夠高效降解LSD1并發(fā)揮腫瘤抑制作用. 更重要的是, 在小鼠體內(nèi)模型中, 該化合物表現(xiàn)出良好的安全性, 未見明顯毒副作用, 這使其成為攻克LSD1依賴性腫瘤的一種極具前景的治療方案, LD-110的出現(xiàn)為靶向LSD1帶來了新的候選藥物與治療思路. 然而, LD-110的脫靶效應(yīng)在一定程度上限制了其藥效的充分發(fā)揮. 因此, 以LD-110的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ), 設(shè)計(jì)并開發(fā)具有更高特異性的LSD1降解劑是提升治療效果的關(guān)鍵. 總之, LD-110的發(fā)現(xiàn)為后續(xù)研發(fā)更強(qiáng)效的靶向LSD1的抗腫瘤藥物奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ).

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