自新冠疫情暴發(fā)以來(lái)，新冠病毒（SARS-CoV-2）、流感病毒與呼吸道合胞病毒（RSV）的交替或疊加流行，給全球醫(yī)療系統(tǒng)帶來(lái)巨大壓力。聯(lián)合疫苗通過(guò)一次接種即可實(shí)現(xiàn)多重疾病防護(hù)，具有減少注射次數(shù)、提高接種依從性、擴(kuò)大免疫覆蓋率、成本效益優(yōu)良等多重優(yōu)勢(shì)，已成為世界衛(wèi)生組織（WHO）、全球疫苗免疫聯(lián)盟（Gavi）等機(jī)構(gòu)重點(diǎn)倡導(dǎo)的研發(fā)方向?；趍RNA疫苗技術(shù)研發(fā)可抵御多種呼吸道病原體的高效聯(lián)合疫苗，是具備可行性的重要攻關(guān)方向，而抗原間免疫干擾、免疫持久性仍是當(dāng)前面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

針對(duì)上述挑戰(zhàn)，夏寧邵、李少偉團(tuán)隊(duì)依托mRNA技術(shù)平臺(tái)，設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一款針對(duì)三種呼吸道病毒、包含8種抗原組分的SIR聯(lián)合疫苗，涵蓋新冠病毒3種變異株的受體結(jié)合域（RBD），流感病毒的4種代表性亞型（H1N1、H3N2、B/Victoria、B/Yamagata）的血凝素頭部區(qū)（HAhr），以及RSV的融合前F蛋白（pre-F），在抗原廣譜性和免疫增強(qiáng)方面形成了獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。為進(jìn)一步增強(qiáng)免疫反應(yīng)，團(tuán)隊(duì)在SIR聯(lián)合疫苗基礎(chǔ)上引入了TLR-9激動(dòng)劑CpG-ODN 1018，最終獲得優(yōu)化版SIRC疫苗。CpG-ODN 1018的加入顯著延長(zhǎng)了抗原在注射部位的表達(dá)時(shí)間，增強(qiáng)Th1型免疫應(yīng)答，在不破壞各抗原免疫平衡的前提下，實(shí)現(xiàn)了對(duì)三種病毒抗原的免疫增強(qiáng)。

研究顯示，SIRC疫苗在小鼠模型中可高效誘導(dǎo)針對(duì)三種病毒的體液免疫與細(xì)胞免疫應(yīng)答。其誘導(dǎo)產(chǎn)生的結(jié)合抗體、中和抗體滴度與單價(jià)疫苗相當(dāng)或者更高；在細(xì)胞免疫方面，SIRC疫苗誘導(dǎo)的針對(duì)三種的病毒的IFN-γ? T細(xì)胞應(yīng)答，較SIR疫苗最高提升約4.5倍，較單價(jià)疫苗最高提升約10倍，并成功誘導(dǎo)CD4?和CD8?效應(yīng)記憶T細(xì)胞（TEM）形成，為長(zhǎng)期免疫保護(hù)奠定基礎(chǔ)。安全性評(píng)價(jià)顯示SIRC疫苗安全性和耐受性良好。針對(duì)新冠病毒，SIRC免疫組誘導(dǎo)了針對(duì)新冠病毒變異株的交叉中和抗體，CD4?T細(xì)胞免疫反應(yīng)顯著高于SIR免疫組；在A/California/04/2009 (H1N1)、A/Beijing/32/1992 (H3N2)、B/Brisbane/60/2008 (B/Victoria)和B/Florida/4/2006 (B/Yamagata)等四種流感病毒株的致死性攻毒實(shí)驗(yàn)中，SIRC疫苗組受試小鼠全部存活，防護(hù)效果優(yōu)于單獨(dú)的流感疫苗；在RSV攻毒實(shí)驗(yàn)中，SIRC免疫組小鼠肺部病毒滴度和組織病理學(xué)評(píng)分顯著優(yōu)于單價(jià)RSV疫苗。綜上，相較于未添加佐劑的SIR疫苗，SIRC在抗體水平、細(xì)胞免疫和保護(hù)效果方面均表現(xiàn)更加出色，證明了CpG佐劑在聯(lián)合疫苗中的關(guān)鍵增強(qiáng)作用。

圖 SIRC聯(lián)合疫苗誘導(dǎo)針對(duì)新冠病毒、流感病毒和RSV的免疫應(yīng)答

總而言之，該研究成功開(kāi)發(fā)了一種同時(shí)靶向新冠病毒、流感病毒及RSV的八價(jià)mRNA聯(lián)合疫苗，并驗(yàn)證了技術(shù)可行性，為多病原體聯(lián)合mRNA疫苗設(shè)計(jì)構(gòu)建了全新框架。團(tuán)隊(duì)通過(guò)創(chuàng)新的佐劑-抗原優(yōu)化策略，有效破解了多抗原聯(lián)合中的關(guān)鍵難題——抗原競(jìng)爭(zhēng)與Th1免疫極化，實(shí)現(xiàn)了各抗原組分的免疫平衡與協(xié)同增強(qiáng)。面對(duì)呼吸道病毒疊加流行常態(tài)化的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，SIRC疫苗為“一針三防”提供了可行的技術(shù)路徑。值得一提的是，團(tuán)隊(duì)前期基于已上市戊肝疫苗顆粒開(kāi)發(fā)了一種“即插即用”式聯(lián)合疫苗平臺(tái)p239：NB-RHF，同樣實(shí)現(xiàn)了對(duì)新冠、流感、RSV和戊肝病毒的聯(lián)合保護(hù)（Nat Biomed Eng 2025）。兩種方案分別利用蛋白納米顆粒平臺(tái)的模塊化組裝優(yōu)勢(shì)和mRNA平臺(tái)的抗原組合靈活性，展現(xiàn)了聯(lián)合疫苗應(yīng)對(duì)呼吸道病毒疊加流行的多元化技術(shù)路徑。

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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c14408

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撰寫(xiě)| CNS生物學(xué)術(shù)前沿

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

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