【有機】復旦大學陸平課題組JACS：亞甲基環烯作為高活性1,3-二烯的不對稱氫胺化反應

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1,3-二烯是構建官能團化分子骨架的重要合成砌塊。近年來，過渡金屬催化的1,3-二烯的對映選擇性官能團化取得了顯著進展，目前的反應主要集中于兩類底物：鏈狀和環狀的1,3-二烯。以1,3-二烯的不對稱氫胺化反應為例，目前的方法學僅適用于構建二級烯丙基胺化合物，對于含氮季碳手性中心的構建缺乏有效的調控手段。

復旦大學化學系陸平課題組致力于應用“張力可控釋放策略”來實現張力分子的選擇性構建和應用 (Chin. J. Chem.,2022, 40, 1346–1358)。亞甲基環烯作為一類兼具環內與環外雙鍵的特殊共軛二烯，對其不對稱官能團轉化鮮有研究，部分原因在于此類分子容易在酸性、堿性以及自由基條件下快速發生聚合。近日，陸平課題組和李志銘課題組合作，應用機器學習策略，發展了鈀催化亞甲基環烯與吡唑的高區域和高對映選擇性偶聯，高效構建了手性三級烯丙胺衍生物，解決了三級胺構建中長期存在的區域與立體選擇性難題(圖1)。產物可進一步轉化為具有季碳手性中心的鏈狀烯丙胺，實現了形式上2,3-二取代-1,3-二烯的不對稱氫胺化。研究成果在國際期刊《美國化學會志》（J. Am. Chem. Soc.）上刊發。

圖1. 鈀催化亞甲基環烯的不對稱氫吡唑化反應

作者使用[Pd(allyl)Cl]2為催化劑，對亞甲基環丁烯的不對稱氫吡唑化反應進行初步條件篩選。篩選范圍涵蓋約30種手性配體，反應均得到了C3和C1氫胺化的一對區域異構體，部分配體給出中等對映選擇性。作者引入基于通用描述符的類過渡態（UD-qTS）預測模型，并結合物理化學約束的數據增強策略，對有限實驗數據進行擴展，實現了對配體性能（ΔΔG）的高精度預測（R2=0.78, MAE= 0.21 kcal/mol），從而高效篩選出最優手性配體L*，顯著提升了反應優化效率。通過進一步條件篩選，使用L*作為配體、1,4-dioxane作溶劑、[Pd(cinnamyl)Cl]2為催化劑，以高收率、高對映選擇性和區域選擇性得到目標的氫胺化產物 (圖2)。

圖2. 機器學習加速配體篩選

反應對芳基和烷基取代的亞甲基環丁烯表現出良好的底物普適性，包括鄰、間、對位取代的供電子以及吸電子苯基、雜環、萘環和環狀、鏈狀烷烴等均能很好地兼容該反應，以優異的收率及高對映選擇性得到手性四元環狀烯丙胺衍生物（圖3）。作者也研究了各種取代吡唑的底物兼容性，包括3和4號位具有不同電性取代的及多取代吡唑均能以良好至優異的收率及高對映選擇性得到不對稱氫胺化產物，值得注意的是，當反應使用3號位取代的吡唑時，反應表現出優異的N1和N2的選擇性(>20:1 N1:N2)。

作者進一步研究了中環的亞甲基環戊烯、環己烯及環庚烯的反應性。他們發現，不對稱氫胺化反應也適用于中環的亞甲基環烯，上述三種不同環狀大小的二烯均能以中等至優異的收率、高對映選擇性和區域選擇性得到相應的手性環狀烯丙胺衍生物，且對于底物上不同電性的取代基均能很好地兼容。

圖3. 鈀催化亞甲基環烯的不對稱氫吡唑化

機理研究表明，該反應經歷配體間氫轉移（LLHT）路徑，該步驟同時為決速步和對映選擇決定步(圖4)；隨后生成的吡唑負離子通過內球進攻方式優先在二烯C3位形成C–N鍵，從而實現優異的區域選擇性。密度泛函理論（DFT）計算與氘標記實驗共同支持該機制，并排除了Pd–H中間體及外球進攻路徑的可能性。進一步的畸變-相互作用分析表明，對映選擇性主要來源于過渡態中底物幾何畸變能差異，即屬于畸變控制模式，而非簡單的電子效應主導，這也解釋了不同取代基對ee影響的不規律性。

圖4. 機理驗證

復旦大學陸平與李志銘（機器學習與理論計算部分）為共同通訊作者，復旦大學研究生汪忠貴為第一作者。該研究工作得到了國家自然科學基金（22571044, 22071028, 22471042）的資助。

Methylene Cycloalkene as a Reactive 1,3-Diene for Enantioselective Hydroamination

Zhonggui Wang, Guan-Ming Chen, Zhi Li, Zhi-Ming Li*, Ping Lu*

J. Am. Chem. Soc.,2026, DOI: 10.1021/jacs.6c03218

研究團隊介紹

陸平，復旦大學化學系教授，研究興趣為張力分子的立體選擇性構建及應用研究。

https://www.x-mol.com/university/faculty/22353

http://pinglugroup.org/

李志銘，理學博士，復旦大學化學系副教授。主要從事密度泛函理論（DFT）及深度學習在化學材料中的應用，提出了用于小數據不對稱催化反應預測中的“類過渡態通用描述符”概念。

https://www.x-mol.com/university/faculty/9720