【里程碑】67%客觀緩解率、停藥率＜2%，全球首個高級別膠質瘤靶向療法獲FDA突破性療法認定

當一款BRAF抑制劑不再只是“抑制”而是主動“破壞”致癌信號通路的異常激活，腦癌患者的生存天花板或許正在被改寫。

近日，癌癥靶向療法開發公司FORE Biotherapeutics宣布，其自研新型BRAF 抑制劑plixorafenib 已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）突破性療法認定，用于治療攜帶 BRAF V600E 突變的成人高級別膠質瘤（HGG）患者。

作為一種新型口服小分子BRAF 抑制劑，Plixorafenib 對 BRAF 變異具有高選擇性，這也是全球首個針對 HGG 的靶向療法獲得該項資格認定。

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二聚體破壞與悖論性破壞雙重機制，規避前代藥物局限

突破性療法認定的背后，是plixorafenib區別于第一代和第二代BRAF抑制劑的獨特分子機制。

在拆解plixorafenib的作用機制之前，需要先理解BRAF這一靶點對于惡性腦瘤發生的影響。

BRAF是絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路中的一種激酶，它將生長因子信號與轉錄變化聯系起來，從而調節細胞增殖、存活和分化。它是癌癥突變占比最多的激酶，其中V600E突變占BRAF變異的90%。BRAF V600E發生在7%的兒童原發性腦腫瘤和4%的成人原發性腦腫瘤中，尤其是上皮樣膠質母細胞瘤(GBM)、多形性黃色星形細胞瘤(PXA)和神經節膠質瘤。在兒童低級別膠質瘤(pLGG)中，BRAF V600E導致常規療法療效不佳，并增加進展為惡性高級別膠質瘤(HGG)的風險，尤其是在CDKN2A缺失的情況下。此外，BRAF V600E突變導致組成性MAPK激活和反饋抑制喪失，促進致癌轉化。

基于BRAF 變異是CNS腫瘤分子整合臨床決策范式中的關鍵可干預驅動因素，plixorafenib設計機制從一開始便瞄準了前兩代藥物的兩大局限性，一是傳統BRAF抑制劑在面對BRAF二聚體或Class 2型突變（包括BRAF融合）時抗腫瘤活性欠缺；二是由二聚體激活引發的“悖論性激活”（Paradoxical Activation），即藥物在抑制突變型BRAF的同時，反而激活了野生型BRAF及其下游的MEK/ERK信號通路，它們會將細胞外信號轉導至細胞內，細胞生長和分裂會再次失控。它們甚至可以放大某些突變細胞的癌活性，最終導致治療耐藥。“因治療癌癥而導致癌癥再次發生”成為第一代RAF抑制劑打不破的悖論。

plixorafenib的核心創新在于其“二聚體破壞”（dimer-breaking）與“悖論性破壞”（paradox-breaker）雙重特性。作為“悖論性破壞劑”，plixorafenib能夠有效阻斷BRAF二聚體的形成，從而從源頭上避免傳統RAF抑制劑引發的MAPK通路異常激活；同時，其對BRAF V600單體和含BRAF的二聚體均表現出高度選擇性，這意味著它既能精準打擊傳統意義上的BRAF V600突變腫瘤，又能覆蓋第一代藥物難以觸及的BRAF Class 2型變異（包括融合），從而大幅拓展了獲益人群的邊界。

圖源：Fore Bio官網

總體來看，作為“悖論性破壞劑”，plixorafenib不誘導RAF/MEK/ERK通路的悖論性激活，擾亂BRAF二聚化，從而阻斷腫瘤細胞的生長與增殖，同時避免悖論性激活并規避部分獲得性耐藥機制，相比前代 RAF 抑制劑具有更好的安全性和更持久的療效。

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客觀緩解率達67%，臨床獲益率超75%，停藥率低于2%

FDA 此次授予該項認定，主要是基于plixorafenib的兩項核心臨床研究：已完成的 1/2a 期臨床試驗（約 25 例患者的治療數據）以及正在進行的 FORTE 籃式研究。

先看 1/2a 期臨床試驗，數據顯示，在預設的難治性、未經 MAPK 抑制劑治療的 BRAF V600 突變原發性 CNS 腫瘤患者亞組中，plixorafenib 達到了 67% 的客觀緩解率（ORR），臨床獲益率超過 75%。

更直白的理解是，plixorafenib的出現，意味著有67%的患者腫瘤顯著縮小或完全消失，75%的患者腫瘤沒有繼續惡化，實現體積縮小或者保持穩定狀態。

另外一組數據，進一步為plixorafenib的臨床效果給予了驗證。在更廣泛的所有V600突變且未使用過MAPK抑制劑的患者群體中，plixorafenib 實現了 42% 的緩解率和持久的緩解持續時間，中位 DOR 為 17.8 個月，臨床獲益率 >70%。此外，在安全性方面，相較于各種 BRAF 變異腫瘤的現有標準治療方案，在不同腫瘤類型中的安全性和耐受性維度，plixorafenib同樣有拿得出手的數據，因藥物相關不良事件導致的停藥率低于 2%，患者依從性顯著提升。

再看助力plixorafenib斬獲FDA突破性認定的另一項研究：名為FORTE 的全球 2 期臨床試驗。該試驗采用四個子方案籃式研究設計，旨在評估 plixorafenib 在不同癌種患者人群中的應用。目前正在評估的三個單藥適應癥包括：復發或進展性 BRAF V600 原發性 CNS 腫瘤、攜帶 BRAF 融合的實體瘤、以及罕見的 BRAF V600 突變實體瘤。其中 CNS 腫瘤類型包括 HGG、低級別膠質瘤（LGG）以及成人和兒童的其他原發性腦和脊髓腫瘤。

據FORE 于2025年第三季度發布的中期分析數據顯示，FORTE 研究的 BRAF V600E 原發性 CNS 籃式研究已達到預設的中期分析要求，進一步驗證了plixorafenib在多種 BRAF 變異腫瘤類型和 CNS 組織學中的強效抗腫瘤活性。

獨立數據監查委員會（IDMC）基于盲態獨立中央審查（BICR）評估的緩解數據，支持FORTE 研究可按計劃繼續進行，不過IDMC 同時將持續進行安全性監查。待 CNS 籃式研究的初步分析積極結果數據讀出后，FORTE 將基于加速批準路徑向美國 FDA 提交plixorafenib 新藥申請。

值得一提的是，積極的臨床數據為其兌現了監管層面的更多里程碑，Plixorafenib 此前已獲得用于治療攜帶 BRAF 1類（V600）和 2類（包括融合）變異、且已用盡既往療法的癌癥患者的快速通道認定以及用于治療原發性腦和 CNS 惡性腫瘤的孤兒藥認定。

"孤兒藥"這個標簽，背后是一組殘酷的數字：據《International Journal of Surgery》期刊文章研究數據顯示，從1990年到2021年，全球中樞神經系統癌癥的患病率和發病率分別增加了124.50%和106.53%，相關年齡標準化發病率（ASR）也相應上升。到2035年，全球流行病例、發病病例、死亡和DALY的估計數量將分別為122萬、43萬、31萬和1027萬，2021年至2035年分別增長24%、19%、19%和15%，發病率上升、死亡率居高的嚴峻態勢將長期持續。FDA授予的此項認定意味著，Plixorafenib在這兩個適應癥上，已經獲得了“優先審評權”。

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單藥方案破療效與副作用困局，更安全、更耐受

在原發性腦瘤、膠質瘤等惡性腫瘤的治療征程中，傳統化療、放療常因“殺敵一千自損八百”的局限性，讓患者在療效與副作用之間艱難權衡；靶向療法的出現，為腫瘤患者打開了一扇長期生存的新窗口，近兩年獲批的達拉非尼+曲美替尼這對由BRAF抑制劑與MEK抑制劑組成的“黃金搭檔”，便是極具代表性的靶向組合療法，不過療效的維持高度依賴兩種藥物的聯合應用，意味著需要面臨更高的毒性和更復雜的不良反應管理，且大多數BRAF V600E突變型膠質瘤無法通過BRAFi+MEKi治療，殘留腫瘤會導致反彈、進展、耐藥性和高死亡率。

而高級別膠質瘤是侵襲性原發性腦腫瘤，“控制住就行”已是這類患者最基本、卻也最心酸的訴求。該癌腫治療難度大，具有高致殘率、高復發率等特征。因此，盡管采用多模式治療，患者預后仍然較差，除了預后有限，患者還承受著疾病本身及現有治療毒性帶來的巨大病痛。既有效又具有更好耐受性的新型療法，成為了當下臨床治療中的迫切需要。

因此從臨床意義來看，plixorafenib基于其靶向 BRAF 的獨特作用機制為當下治療困境帶來了另外一種解法。單藥應用方案精準攻擊病灶的同時，避免了前代BRAF 抑制劑導致疾病快速復發及需與 MEK 抑制劑聯合使用的局限性，從而為患者提供一種更為“簡潔”、耐受性更好，更具生存質量的治療選擇。

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快速通道、孤兒藥、突破性療法三重加持，商業落地加速

從快速通道到孤兒藥，再到如今的突破性療法，plixorafenib正在一步步構建起完整的監管激勵圖譜，這在新藥研發周期中并不少見。如何接住這波政策紅利，才是plixorafenib接下來要回答的核心命題。

目前，RAF抑制劑已演進到第三代，以tovorafenib為代表的第三代RAF抑制劑也已獲批上市，這意味著，如若plixorafenib 研發進程與FDA闖關順利，其將直接面對一個已經驗證過的市場，未來商業回報空間相對明朗。

有了突破性認定這張王牌，plixorafenib可享受到FDA高層審評人員的密集指導，并有資格獲得滾動審查和優先審查，從而大幅縮短上市時間。plixorafenib如何書寫新一代RAF抑制劑的故事，值得期待。

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