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百年名院厚積薄發(fā)，為全球心衰治療貢獻“中國方案”。

撰文：醫(yī)學界報道組

審核專家：胡新央教授

2026年4月8日，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院胡新央教授團隊與徐洋教授團隊在全球頂級期刊《自然》（Nature）上發(fā)表了一項重磅原創(chuàng)研究（圖1）[1]。該研究首次開發(fā)了一種兼具病灶靶向與多重免疫抑制功能的工程化樹突狀細胞（iCDC），在多個心衰動物模型中成功逆轉了心肌纖維化、顯著改善了心臟功能，為全球數(shù)千萬心衰患者帶來了真正意義上的“精準免疫治療”新希望。

圖1 研究截圖

01

心衰治療：炎癥與纖維化的惡性循環(huán)

對于心血管內(nèi)科醫(yī)生而言，心衰的治療困境眾所周知：現(xiàn)有藥物和介入手段雖能改善血流動力學，但很難從根本上阻止心肌纖維化和心室重構的進展。

心肌梗死或壓力超負荷后，心臟局部會觸發(fā)一系列復雜的免疫反應。在急性期，這種炎癥反應具有保護作用；但當其失調(diào)或持續(xù)存在時，便會驅動病理性重構——表現(xiàn)為持續(xù)性炎癥、間質(zhì)纖維化和收縮功能喪失。目前臨床嘗試的抗炎策略，如秋水仙堿或抗白介素-1β單抗，因存在全身性免疫抑制、療效短暫或脫靶效應等問題，應用受限。

有沒有一種方法，既能精準抑制心臟病灶的過度免疫反應，又不影響全身的免疫防御功能？這項研究給出了答案。

02

破局之道：工程化樹突狀細胞的雙重改造

研究團隊對免疫系統(tǒng)的關鍵調(diào)控細胞——樹突狀細胞（DC）進行了兩大工程化改造，構建了一種名為iCDC的新型細胞療法。

1

病灶靶向

研究發(fā)現(xiàn)，心臟損傷后，梗死及周邊區(qū)域的成纖維細胞會高表達一種叫做成纖維細胞活化蛋白（FAP）的標志物。團隊在DC表面裝載了識別FAP的單鏈抗體（scFv）（圖2I）。這一設計使iCDC能夠特異性富集到受損心肌。體內(nèi)熒光成像證實，iCDC在梗死心臟中于注射后第3天達到富集高峰，并可持續(xù)至第7天，而缺乏FAP-scFv的對照組細胞心肌信號極弱。

圖2 iCDC設計及構建、心臟表型驗證、機制探究及轉化探索

2

多重免疫抑制

團隊在iCDC內(nèi)共表達了細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）、程序性死亡配體1（PD-L1）和白介素10（IL-10）這三個免疫抑制分子。數(shù)據(jù)顯示，與對照組相比，iCDC分泌的IL-10和CTLA-4水平顯著升高，而促炎所需的共刺激分子CD80、CD86及主要組織相容性復合體II類分子（MHC-II）表達則大幅下降。功能上，iCDC顯著抑制了T細胞的增殖與活化，并有效誘導調(diào)節(jié)性T細胞的產(chǎn)生。

03

多模型驗證：從心肌梗死到壓力負荷的全面保護

研究團隊在多個小鼠模型中系統(tǒng)驗證了iCDC的療效。

在心肌梗死模型中，iCDC組較心肌梗死對照組射血分數(shù)（EF值）42.76%有顯著提升，同時，治療組的左心室收縮末期內(nèi)徑和舒張末期內(nèi)徑均顯著改善。組織學檢查顯示，iCDC顯著減少了梗死區(qū)和遠端區(qū)的纖維化面積（圖3），梗死區(qū)存活的心肌肌鈣蛋白I（cTnI）陽性心肌細胞增多。值得注意的是，去除FAP-scFv組分后，上述保護作用消失，證實靶向性是療效的關鍵。

圖3 梗死區(qū)和遠端區(qū)的纖維化面積減少

在缺血再灌注損傷模型中，結果顯示iCDC治療在12周內(nèi)持續(xù)改善了心功能，減少了纖維化面積，并促進了缺血區(qū)域的血管新生。

在主動脈縮窄（TAC）誘導的壓力超負荷心衰模型中，iCDC治療顯著改善了8周時的EF值和短軸縮短率（FS%），減少了心肌纖維化，并延長了小鼠生存期。尤為關鍵的是，對于EF值已低于40%的晚期心衰小鼠，iCDC治療仍能在4周內(nèi)顯著恢復心功能，并改善生存率。

為評估臨床轉化潛力，研究團隊在食蟹猴心肌梗死模型中進行了驗證。治療后3個月，超聲心動圖顯示iCDC組的EF值為51.79%，而心肌梗死對照組為42.76%；EF值變化量在iCDC組為+8.23%，對照組為-3.71%（圖4）。心臟磁共振評估也證實了EF值的顯著改善，并顯示梗死面積呈縮小趨勢。

圖4 超聲心動圖評估結果

04

機制揭秘：多維度重塑心臟免疫微環(huán)境

為何iCDC能有如此持久的效果？單細胞測序揭示了深層機制：

首先，誘導調(diào)節(jié)性T細胞擴增。iCDC能在心臟局部誘導調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的克隆性擴增。這些Treg細胞高表達Ccr8、Maf等功能性分子，建立起長期的免疫耐受環(huán)境。

其次，重編程先天免疫細胞。iCDC能促使巨噬細胞從促炎的CCR2陽性亞型向修復的TIM4陽性組織駐留亞型轉變。以研究的數(shù)據(jù)為例（圖5），iCDC治療后，心臟中CCR2陽性巨噬細胞的比例較未治療組顯著下降，而TIM4陽性巨噬細胞比例相應升高，證實了這種亞型轉變。同時，iCDC還抑制了中性粒細胞和B細胞的過度活化。

圖5 分析不同治療組心臟組織中的巨噬細胞亞群

最后，直接抑制成纖維細胞活化。體外共培養(yǎng)實驗證實，iCDC能直接抑制轉化生長因子-β刺激下成纖維細胞的活化，減少纖連蛋白和α-平滑肌肌動蛋白的表達。

重要的是，研究證實iCDC具有“雙管齊下”的調(diào)控機制：既直接抑制先天免疫細胞和基質(zhì)細胞的活化，又間接通過誘導Treg擴增建立長期免疫耐受。

05

臨床展望：安全性良好，轉化前景可期

任何新療法，安全性是臨床醫(yī)生最關心的底線。研究顯示，在小鼠及非人靈長類模型中，iCDC治療未引起心律失常負擔增加，肝腎功能指標及重要臟器病理均未見異常。由于iCDC的精準靶向性，全身循環(huán)中的促炎因子并未出現(xiàn)系統(tǒng)性升高，規(guī)避了傳統(tǒng)免疫抑制劑的感染風險。

相比于直接殺傷成纖維細胞的CAR-T療法，iCDC通過免疫調(diào)節(jié)方式發(fā)揮作用，在避免脫靶損傷和維持心肌結構完整性方面可能具有獨特優(yōu)勢。

從實驗室到非人靈長類，從心肌梗死到壓力負荷性心衰，iCDC療法在多個維度上驗證了其重塑心臟免疫微環(huán)境、逆轉纖維化的潛力。它不僅回答了“能否精準調(diào)控心臟病灶免疫反應”這一科學問題，更關鍵的是，它為臨床醫(yī)生提供了一種不依賴廣譜免疫抑制、不增加感染風險、可持續(xù)起效的全新治療思路。當然，臨床級細胞的標準化制備、最佳給藥窗口與劑量、長期安全性隨訪等，都有待進一步探索。但無論如何，這項研究已經(jīng)為終末期心衰患者打開了一扇新的窗戶——未來，我們或許真的能用這項精準免疫調(diào)節(jié)技術，讓衰竭的心臟重獲生機。

參考文獻：

[1]Li, X., Li, J., Li, G. et al. Engineered immunosuppressive dendritic cells protect against cardiac remodelling. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10346-5

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責任編輯：銀子

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