阿爾茨海默病（也就是老年癡呆）不只是“記性變差”那么簡(jiǎn)單，它背后是大腦里有毒蛋白堆積、氧化損傷、慢性發(fā)炎，最后導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。

基于此，國(guó)家煙草質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心侯宏衛(wèi)、陳歡研究團(tuán)隊(duì)在《Materials Today Bio》雜志發(fā)表了“Intranasal delivery of Odorranalectin-modified lipid nanoparticles for multi-targeted therapy of Alzheimer's disease”揭示了用于阿爾茨海默病多靶點(diǎn)治療的奧蟾凝集素修飾脂質(zhì)納米粒的鼻內(nèi)遞送。

本研究開(kāi)發(fā)了一種新型鼻噴納米藥物（siB/QU@L-OL）能同時(shí)遞送兩種活性成分：靶向BACE1的siRNA和抗氧化抗炎的槲皮素。借助奧蟾凝集素（OL）修飾，該納米粒可“搭便車(chē)”穿過(guò)鼻腔黏液，高效進(jìn)入大腦。在阿爾茨海默病小鼠模型中，它有效降低Aβ斑塊、減輕氧化損傷和神經(jīng)炎癥，保護(hù)神經(jīng)元并顯著改善記憶功能。這一策略為AD的無(wú)創(chuàng)、協(xié)同治療提供了新思路。

圖一 siB/QU@L-OL的制備與表征

本研究采用微流控技術(shù)成功制備了一種鼻用脂質(zhì)納米粒（siB/QU@L-OL），用于共遞送BACE1 siRNA（siB）和槲皮素（QU）。該納米粒粒徑均一（約105 nm）、穩(wěn)定性好，在模擬鼻腔環(huán)境中不易被降解且具有良好的生物相容性，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞、鼻上皮細(xì)胞無(wú)明顯毒性，也不引起溶血。

通過(guò)優(yōu)化配方，siRNA包封率達(dá)93.5%，槲皮素包封率和載藥量分別為47.3%和7.4%。OL通過(guò)化學(xué)偶聯(lián)修飾到納米粒表面，使其能結(jié)合鼻腔嗅上皮的糖受體，有助于穿越黏液屏障、靶向入腦。理化表征顯示，OL修飾后粒徑略增、Zeta電位轉(zhuǎn)為弱正電，透射電鏡證實(shí)顆粒呈球形。

該納米粒的pKa為6.77，處于理想范圍，有利于在酸性內(nèi)體中逃逸并釋放藥物；其槲皮素釋放具有pH響應(yīng)性，在生理?xiàng)l件下釋放緩慢，而在酸性環(huán)境（如AD腦部微環(huán)境）中加速釋放，有望實(shí)現(xiàn)病灶精準(zhǔn)給藥。

綜上，siB/QU@L-OL具備高效載藥、良好穩(wěn)定性和安全性，為AD的無(wú)創(chuàng)鼻腦遞送與協(xié)同治療提供了可靠平臺(tái)。

圖二 鼻-腦靶向效率的體外和體內(nèi)評(píng)估

為驗(yàn)證OL修飾是否能提升脂質(zhì)納米粒的鼻-腦遞送效率，研究者首先確認(rèn)OL成功連接到納米粒表面并保留其生物活性。血凝實(shí)驗(yàn)顯示，siB/QU@L-OL能像游離臭蛙素一樣引起紅細(xì)胞聚集。

由于OL可特異性識(shí)別嗅上皮上的L-巖藻糖，研究團(tuán)隊(duì)利用表達(dá)該糖基的Caco-2細(xì)胞構(gòu)建體外鼻上皮模型。結(jié)果顯示，OL修飾的納米粒跨屏障轉(zhuǎn)運(yùn)效率顯著提高：12小時(shí)和36小時(shí)后，進(jìn)入基底側(cè)神經(jīng)細(xì)胞的量分別比未修飾組高出78%和114%且不破壞上皮屏障完整性。

在活體小鼠實(shí)驗(yàn)中，鼻噴Cy5.5標(biāo)記的納米粒后，OL修飾組腦部熒光信號(hào)更強(qiáng)、持續(xù)更久，12小時(shí)達(dá)峰，強(qiáng)度是未修飾組的1.74倍。離體成像進(jìn)一步證實(shí)，藥物主要通過(guò)嗅球和三叉神經(jīng)通路入腦并在海馬和皮層等關(guān)鍵區(qū)域富集更高。雖然大部分納米粒最終經(jīng)肝臟清除，但OL修飾顯著提升了腦靶向效率。

圖三 8月齡APP/PS1小鼠脂質(zhì)納米粒治療的行為學(xué)評(píng)估

在APP/PS1阿爾茨海默病小鼠模型中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)鼻噴給藥30天，比較了不同治療方案的效果。

結(jié)果顯示：?jiǎn)斡胹iB（靶向Aβ生成）或單用槲皮素（QU，抗氧化抗炎）均能部分改善小鼠的認(rèn)知和探索行為；而聯(lián)合使用siB與QU的納米制劑（siB/QU@L-OL）效果最優(yōu)：小鼠更愿意探索新環(huán)境（曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中央?yún)^(qū)域活動(dòng)顯著增加，）； 對(duì)新物體的記憶識(shí)別能力幾乎恢復(fù)到正常水平（新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)）； 空間記憶也明顯提升（Y迷宮中新臂探索時(shí)間最長(zhǎng)）。

所有治療組小鼠體重穩(wěn)定，無(wú)運(yùn)動(dòng)障礙，說(shuō)明藥物安全、耐受性好。

總之：siB與QU協(xié)同作用，通過(guò)鼻腦遞送顯著改善AD小鼠的多種認(rèn)知缺陷。

圖四 AD多靶點(diǎn)治療的體內(nèi)評(píng)估

研究發(fā)現(xiàn)，siB/QU@L-OL不僅改善AD小鼠的認(rèn)知功能，還通過(guò)多靶點(diǎn)機(jī)制發(fā)揮全面神經(jīng)保護(hù)作用：激活抗氧化通路：該制劑激活了PI3K/Akt信號(hào)，促進(jìn)Nrf2入核，上調(diào)HO-1、NQO1等抗氧化酶，顯著降低腦內(nèi)氧化應(yīng)激（ROS水平下降最明顯）。抑制Aβ生成與沉積：siB有效沉默BACE1，減少Aβ產(chǎn)生；免疫熒光顯示，siB/QU@L-OL組腦內(nèi)Aβ斑塊最少。

緩解神經(jīng)炎癥：治療后，促炎因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）下降，抗炎因子IL-4回升，炎癥環(huán)境明顯改善。

保護(hù)神經(jīng)元：NeuN和尼氏染色顯示，聯(lián)合治療組神經(jīng)元數(shù)量最多、結(jié)構(gòu)最完整，損傷最輕。其中，siB（降A(chǔ)β）與QU（抗氧化抗炎）協(xié)同作用，效果優(yōu)于單用任一成分。

總結(jié)

綜上所述，本研究構(gòu)建的奧蟾凝集素修飾脂質(zhì)納米粒（siB/QU@L-OL）通過(guò)鼻腔高效遞送siB與槲皮素入腦，協(xié)同抑制Aβ生成、氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥，顯著改善阿爾茨海默病小鼠的認(rèn)知功能。該平臺(tái)集靶向遞送與多機(jī)制干預(yù)于一體，為阿爾茨海默病的無(wú)創(chuàng)、多靶點(diǎn)納米治療提供了新思路和轉(zhuǎn)化基礎(chǔ)。

文章來(lái)源：

https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2026.102764

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