大腦是極其精密的器官，它需要穩定的化學環境才能維持正常工作。為此，身體進化出了一道特殊的血腦屏障。這道屏障只允許氧氣、葡萄糖等必需物質通過，同時將毒素、病原體拒之門外。

然而，血腦屏障并非一成不變。它會隨著我們成長、衰老而發生變化。這道屏障上有哪些關鍵蛋白參與了物質篩選？不同年齡段的大腦屏障會發生哪些細微變化？

回答這些問題，有望幫助科學家更好地了解神經退行性疾病發生機制，并研發遞送藥物的新策略，助力阿爾茨海默病和帕金森病等神經系統疾病的治療。

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在最新一期的《科學》雜志上，來自霍華德·休斯醫學研究所的科學家開發出一種新方法，可以全面檢測血管內表面的蛋白。血管內表面是控制血液與身體各器官之間物質交換的關鍵界面。研究團隊利用這一新技術對血腦屏障的血管進行了觀察，并識別出兩種調控分子進出大腦的關鍵蛋白。

在探索階段，研究團隊首先在不破壞組織的情況下，精準捕捉血管內表面的蛋白。傳統方法使用的化學分子往往會四處“亂跑”，標記非血管結構。為此，研究團隊采用了一種巧妙的結合分子，他們將辣根過氧化物酶與麥胚凝集素連接在一起，前者能催化鄰近蛋白標記，后者能與血管內表面糖蛋白特異性結合。

這種結合分子進入血液后，會有效吸附在血管內表面。后續只需添加催化物標記，啟動辣根過氧化物酶的活性，就能激活鄰近的蛋白。最后，通過質譜分析就能識別出蛋白的身份。這個方法不僅適用于大腦血管，還能用于腎臟、腸道、肌肉、肝臟等多種器官。

利用這項技術，研究人員繪制了小鼠大腦血管內表面在三個關鍵生命階段的蛋白質圖譜，分別是發育期、成年期和老年期。他們共鑒定出超過4000種蛋白，并發現了顯著的動態變化。從發育期到成年期，最明顯的變化是促進血管新生的因子大幅減少，溶質載體轉運蛋白也顯著下調。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

更引人注目的是衰老過程中的變化，研究團隊發現許多營養物質的轉運蛋白在老年期表達下降，大腦獲取營養的效率降低；與免疫相關的蛋白質表達增加，老年大腦處于一種低度炎癥狀態；此外，一些感知血流剪切力的機械敏感通道蛋白發生變化，可能導致老年血管對物理刺激的響應能力下降。

在眾多目標中，有兩個蛋白對血腦屏障的功能和通透性影響巨大。其中一個是精氨酸轉運蛋白SLC7A1。它在發育期的大腦血管中高度表達，但在成年期顯著下降。當研究人員在新生小鼠中敲除SLC7A1時，血腦屏障出現了嚴重的“泄漏”。由于SLC7A1與一氧化氮生成密切相關，研究推測新生兒的血腦屏障依賴一氧化氮信號來維持完整性，而成年后這一機制被其他通路取代。

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另一個蛋白是透明質酸酶HYAL2。這種蛋白在所有年齡段都高度表達，且無論新生、成年還是老年小鼠，缺失HYAL2都會導致血腦屏障破壞。這一發現也對過往的認識做了更新。過去認為，透明質酸酶能增加組織通透性，被用于促進藥物擴散。但新研究發現，透明質酸酶HYAL2丟失同樣可以導致屏障泄漏。這說明，適度的透明質酸降解對于維持屏障完整性至關重要，太多或太少都會導致問題。

研究者指出，新研究發現的這兩種蛋白有望成為打開血腦屏障的新靶點，并為藥物遞送和疾病治療提供新方向。老年人群中常見的認知功能下降、神經退行性疾病，部分可能與血腦屏障功能衰退有關。而增強HYAL2的活性，或許能有望延緩這一過程。

參考資料：

[1] Luminal surface proteome of the brain vasculature uncovers blood-brain barrier regulators. Science (2025). DOI: 10.1126/science.aea2100

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