“癌王”新藥3期成功，展示出遠超統化療的效果

胰腺癌治療領域的重要突破，新藥Daraxonrasib（RMC-6236）公布了關鍵的臨床試驗結果，展現出前所未有的總生存期獲益。

1.Daraxonrasib是Revolution Medicines研發的口服靶向藥，它更為胰腺癌患者熟悉的名字是6236，這是它在臨床試驗中的代號。

胰腺癌的診療是個世界性難題。胰腺癌有幾個不同類型，常說的胰腺癌一般指的是胰腺導管癌（PDAC），70%~80%的胰腺癌患者在確診時就是局部晚期或轉移性（不可切除），胰腺癌的五年生存率是所有癌癥中最低的，也就10%～13%。

治療效果不佳，一方面是胰腺癌的分子和細胞特征更具有侵襲性，一方面是對傳統化療方案不敏感，但最主要的一方面在于，很少有胰腺癌患者能在早期被確診出來。

大約90%的胰腺癌患者攜帶KRAS突變，這也是胰腺癌最主要的驅動基因，最常見的有KRAS G12D、G12V和G12R等，有KRAS突變的患者預后更差，因為化療反應率低，腫瘤更具侵襲性。

2. 實際上在過去幾十年，針對KRAS突變的靶向治療有很多，但是在臨床試驗幾乎都折戟沉沙了，除了前幾年上市的針對G12C突變的Sotorasib（索托拉西布），但是有這個突變的患者比例并不高，G12C突變只占胰腺癌的1%~2%。

而Daraxonrasib是首款 RAS（ON）多選擇性抑制劑，它直接結合活性狀態（GTP-bound）的 RAS，通過三復合物機制（tri-complex）同時抑制多種突變型和野生型 RAS（G12X、G13X、Q61X）等。

這個藥在前幾年就在美國開展過臨床試驗，想參與臨床試驗的患者也非常多，原因也很簡單，很多患者有突變，而傳統藥物治療效果不佳。我記得在2023年的時候，當時還叫6236的Daraxonrasib在幾個臨床試驗中心的排隊需要3個月左右時間，因為臨床試驗的招募名額有限。

3. 昨天公布的臨床試驗結果也是很多胰腺癌醫生和患者關注的，這是Daraxonrasib其中一項3期隨機對照臨床試驗，在全球60個醫療機構開展，招募的都是轉移性的胰腺癌患者，接受過一線的化療（基于5-FU或吉西他濱）。

Revolution Medicines昨天公布了這個3期臨床的關鍵結果，Daraxonrasib在無進展生存期和總生存期方面都顯示出具有統計學意義和臨床意義的顯著改善。在所有志愿者中，Daraxonrasib組的中位OS為13.2個月，而化療組為6.7個月，HR 0.40，p<0.0001，并且Daraxonrasib總體耐受性良好，安全性可控。

這也是一個針對轉移性胰腺癌的新藥，第一次展示出遠遠超出傳統化療的效果，所以新聞稿中用了「Unprecedented（前所未有）」這個詞。目前還有很多針對KRAS的新藥正在做研發，這個3期臨床也不是Daraxonrasib的終點，將來我猜測會有聯合化療或者免疫治療的臨床試驗開展。

但是基于這個3期結果，Daraxonrasib的獲批應該只是時間的問題，將來也有望用于其他攜帶KRAS突變的患者，比如肺癌和結直腸癌。

不過，胰腺癌賽道內已出現潛在競品：今年1月，Immuneering公布其MEK抑制劑atebimetinib一線胰腺癌更新數據，12個月總生存率達64%；該公司認為，atebimetinib在安全性與耐受性上或優于daraxonrasib，未來將形成直接競爭。

胰腺導管腺癌惡性程度極高、預后極差，長期存在巨大未滿足臨床需求。Daraxonrasib 3期研究的成功，首次在晚期胰腺癌中證實泛RAS靶向治療的明確生存優勢，為這一“癌中之王”帶來全新治療希望。其后續全球審批與臨床落地進展，將成為全球腫瘤領域關注焦點。

內容來源：@莊時利和 、一度醫藥

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